兒童pro-B急性淋巴細胞白血病的臨床特點及預后分析

鄭留闖 翟慢慢 侯小萍

B前體急性淋巴細胞白血病(BCP-ALL)發生率約占兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)總患病率的80%,按照B細胞發育節段可分為早期前B-ALL型、前B-ALL型、普通前B-ALL型等3個亞型[1]。pro-B-ALL發生約占ALL總發生率的6%,患兒初診白細胞(WBC)計數高,常伴有混合譜系白血病基因重排(MLL-r),預后較差[2]。目前對于兒童pro-B-ALL的臨床特征和預后研究鮮少。本研究旨在分析兒童pro-B-ALL的臨床特點及預后,為臨床治療方案制定提供參考。信息如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年4月至2017年6月就診于本院的ALL患兒696例,均符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》[3]中ALL相關診斷標準,經遺傳學、免疫學和形態學檢查確診,年齡≤14歲。入組患兒家長均簽署知情同意書。本研究經醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

按照患者病情實施相應的治療,誘導治療采用CODPL方案(長春新堿、環磷酰胺、地塞米松、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶);鞏固強化治療采用大劑量阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤等藥物交替、序貫治療;每6個月接受1次CODPL再誘導治療,共2次;維持治療:肌肉注射甲氨蝶呤和口服巰嘌呤,連續治療3年。所有患兒均接受地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、三聯鞘內注射預防中樞神經系統白血病。

1.3 療效評估與隨訪

參考《血液病診斷及療效標準》[4]評估療效。骨髓增生活躍,白細胞<5%為完全緩解(CR)。隨訪截止至2020年10月30日,中位隨訪時間為30.0個月(范圍5～66個月)。統計患者總生存率(OS):確診至隨訪截止時間或死亡時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般特征

ALL患兒中pro-B-ALL發生率為6.18%(43/696),其中男性24例,女性19例;年齡4個月～14歲,平均(7.21±1.11)歲,年齡<1歲3例,1～9歲23例,≥10歲17例;初診WBC計數(0.41～831.92)×109/L,平均(25.53±2.14)×109/L,≥50×109/L 15例,<50×109/L 28例;免疫表型中B系抗原CD20陽性5例(11.63%)、CD22陽性30例(69.77%);T 系抗原CD7陽性5例(11.63%);干/祖細胞抗原CD34陽性31例(72.09%),CD58 陽性22例(51.16%)、CD15陽性5例(11.63%);髓系抗原CD33陽性13例(30.23%),CD13陽性10例(23.26%)。融合基因中MLL-r陽性15例(34.88%),E2A-PBX1陽性1例(2.33%),BCR-ABL1陽性1例(2.33%),MLL-AF4陽性8例(53.33%)。

2.2 生物學特征與臨床特征的關系

MLL-r陽性者初診WBC≥50×109/L比例均較陰性者高,CD13、CD22陽性率均較陰性者低,差異有統計學意義(P<0.05);MLL-AF4陽性者初診WBC≥50×109/L比例高于陰性者(P<0.05)。見表1。

2.3 治療效果

誘導緩解治療1個月后CR率為97.67%(42/43),最終43例患兒均獲得CR;截至末次隨訪日期時有9例復發(20.93%),死亡6例,均死于復發。5年OS率為86.05%(37/43);初診WBC<50×109/L者5年OS率高于初診WBC≥50×109/L者,化療3個月微小殘留病灶≥1%者5年OS率低于化療3個月微小殘留病灶<1%者,差異有統計學意義(P<0.05);多因素分析顯示,初診WBC≥50×109/L、化療3個月微小殘留病灶≥1%是影響pro-B-ALL患者5年OS率的獨立危險因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 影響pro-B-ALL患者5年OS的單因素分析/例

表3 影響pro-B-ALL患者5年OS的多因素分析

3 討論

pro-B-ALL是ALL的重要分型之一,其發生與環境、基因改變、遺傳等因素密切相關,會引起出血、發熱、貧血等,具有發病急驟、病情嚴重、病程短、預后差等特點[5]。pro-B-ALL存在明顯的生物學和臨床異質性,其中BCR-ABL1、E2A-PBX1、MLL-r均在本病中有所表達。本研究結果顯示,43例pro-B-ALL中男性24例,女性19例;年齡<1歲3例,1～9歲23例,≥10歲17例;融合基因中MLL-r陽性15例(34.88%),E2A-PBX1陽性1例,BCR-ABL1陽性1例,MLL-AF4陽性8例,提示pro-B-ALL好發于10歲以下男童,MLL-r陽性表達率較高。本研究中,MLL-r、MLL-AF4陽性者初診WBC≥50×109/L比例均較陰性者高,MLL-r陽性者CD13、CD22陽性率較陰性者低,再次證實MLL基因在pro-B-ALL發病機制中可能起到主導作用。

對pro-B-ALL中不同免疫抗原標志物的分析顯示其與初診時分子遺傳學、臨床特征異常和預后均存在密切關系[6]。免疫功能在pro-B-ALL發生進展中起到關鍵作用,其中B淋巴細胞是免疫系統中抗體產生的細胞,能分泌免疫球蛋白,特異性結合抗原,但不具備吞噬能力[7]。本研究結果顯示,免疫型中B系抗原CD20陽性5例、CD22陽性30例;T系抗原CD7陽性5例;干/祖細胞抗原CD34陽性31例,CD58 陽性22例、CD15陽性5例,提示pro-B-ALL患兒常伴CD34、CD22、CD58高表達。除了分子遺傳學和免疫抗原相關研究外,本研究還分析患兒預后情況,結果顯示,誘導緩解治療1個月后CR率為97.67%,最終43例患兒獲得CR;截至末次隨訪日期時有9例復發(20.93%),死亡6例,5年OS率為86.05%(37/43)。提示化療后患兒疾病可獲得明顯改善,預后生存率較高。進一步分析顯示,初診WBC≥50×109/L、化療3個月微小殘留病灶≥1%是影響pro-B-ALL患者5年OS率的獨立危險因素。微小殘留病灶是通過治療CR后殘留在體內的少量白血病狀態,是臨床評估治療效果最客觀、直接的依據,也是疾病復發的根源,微小殘留病灶越大則患者復發風險越高,預后越差。pro-B-ALL發生與白細胞質、量的異常密切相關,WBC計數高低與患兒病情密切相關,其計數越高表明患兒病情越嚴重,預后越差,生存率越低。

綜上所述,pro-B-ALL好發于10歲以下男童,常伴CD34、CD22、CD58高表達,遠期生存率較高,且預后受初診WBC與化療3個月微小殘留病灶影響。