脊髓性肌萎縮癥中運動神經元生存蛋白缺失抑制p53泛素化降解致其積累的研究

盛蕾 蔣鳳仙 戴俊

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是運動系統隱性遺傳病，2018年被國家衛生健康委員會列為第一批罕見病，在新生兒中發病率為1/6 000～1/10 000［1］，目前我國約有5 萬病人；其特點是脊髓前角α運動神經元變性，導致肢體近端和軀干肌肉進行性萎縮和癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡［2］。SMA 是由于運動神經元生存基因1（SMN1）的缺失或突變導致不能編碼正常的運動神經元生存蛋白（SMN）［3］。SMN 蛋白廣泛表達于各種細胞，是細胞生存的必需蛋白［4］，主要協助小核糖核酸蛋白（sn-RNP）的組裝，參與前體mRNA（Pre-mRNA）的剪接過程［4-5］，同時也可能參與泛素穩態、核轉錄等過程。

目前SMA的發病機制仍不清楚，SMN蛋白缺失如何選擇性引起運動神經元變性一直是研究的熱點和難點。近年來，轉錄組學和機制研究指出腫瘤抑制基因trp53可能參與運動神經元變性過程［6-10］。早期研究證明，SMN蛋白可以與p53相互作用，但SMN缺失后，p53 蛋白未減少［11］。Simon 等［10］的研究表明，在SMA 小鼠模型中p53 激活導致運動神經元死亡。其進一步研究指出SMN 蛋白缺失引起snRNP組裝紊亂，導致p53的負調控因子Mdm2和Mdm4剪接發生改變，進而導致p53激活，最終引起運動神經元死亡，然而，通過調控Mdm2和Mdm4剪接并未有效拯救SMA小鼠［9］。因此p53蛋白的激活可能有其他的調控機制。最近研究指出p53 下游相關基因（Fas、Noxa和Cdkn1a）轉錄水平的變化與神經肌肉接頭的病理現象密切相關［8］。Reedich等［6］的研究也表明SMA中p53被激活，進而激活下游細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，Cdkn1a），導致細胞周期阻滯。但是對于SMN蛋白缺失調控p53信號激活的分子機制仍不明確。……