苦參堿聯合阿德福韋酯治療乙型病毒性肝炎的效果及對患者血清sST2、CEA及ALT水平的影響

王衛，王媛媛，年娟娟，王旭東

陜西航天醫院藥械科1、消化內科2，陜西 西安 710025

雖然乙肝疫苗的發明減少了乙肝的患病率，但目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的患病率仍然居高不下[1-2]，每年有超過750 000 人死于乙型肝炎[3-4]。目前乙肝的治療主要以抗病毒治療為主，其療效不甚理想。為此尋找有效的抗乙肝病毒藥物對于乙肝的治療具有重要的意義[5]。阿德福韋酯是一種核苷酸的類似物，作為單一療法抗病毒治療，能提供良好的治療效果。然而，一些長期使用阿德福韋酯治療的CHB 患者在服用5 年后以高達70%的速率對藥物產生耐藥性。這種耐藥性積蓄會導致抗病毒療效的降低，引起血清谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)水平的重新升高，肝功能衰竭，甚至死亡。苦參堿由苦參的干燥根或果實經有機溶劑提取而成，屬于生物堿。早在2 000 多年前，苦參堿就被作為藥物使用。文字記載，苦參堿能祛濕利尿、抗病毒，因此是一味藥用價值極其廣泛的中草藥。近年來，研究發現，血漿可溶性生長刺激表達基因2 蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)、癌 胚 抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)的顯著升高與乙肝患者預后相關[6]。本研究將阿德福韋酯和苦參堿聯合應用于乙肝患者的治療中，以探究其對乙肝患者的療效和sST2、CEA 及ALT 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月于陜西航天醫院就診的60 例慢性乙型病毒性肝炎患者作為研究對象。納入標準：(1)確診為慢性乙型病毒性肝炎，并符合第八版外科學中乙型病毒性肝炎的診斷標準[7]；(2)無嚴重呼吸循環功能障礙；(3)均未合并其他類型病毒感染。排除標準：(1)對本研究中藥物過敏者；(2)半年內進行過抗病毒治療者；(3)藥物濫用或依賴者；(4)長期服用抗纖維化藥物者；(5)酒精性、藥物性肝病或脂肪肝者。按照隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組30 例。兩組患者的性別、年齡、ALT、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBiL)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比值(international normalized ratio，ⅠNR)、肝功能分級(Child-Pugh)及身體質量指數(body mass index，BMⅠ)比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

組別對照組觀察組χ2/t值P值例數30 30男/女16/14 17/13 0.673 0.795年齡56.3±13.2 56.2±13.3 0.031 0.975 ALT(U/L)253.1±124.2 254.2±123.5 0.032 0.973 AST(U/L)157.3±118.1 157.5±118.2 0.014 0.989 ALB(g/L)35.7±7.4 36.4±7.6 0.363 0.722 TBiL(μmol/L)68.22±3.24 68.43±3.12 0.262 0.805 PT(s)13.1±3.9 13.0±3.7 0.102 0.926ⅠNR 1.1±0.3 1.2±0.4 1.113 0.276 Child-Pugh(分)7.6±2.3 7.5±2.4 0.162 0.872 BMⅠ(kg/m2)23.24±2.45 23.76±2.25 0.861 0.395

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規保肝治療、控制體質量、糾正電解質平衡、戒煙戒酒及營養飲食。對照組患者實施阿德福韋酯治療(國藥準字H20058797，購自葛蘭素史克有限公司)，口服，10 mg/次，1 次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予苦參堿(國藥準字Z20055634，中國金駝藥業有限責任公司)治療。用法：150 mg 加入5%濃度250 mL 的葡萄糖注射液，靜脈滴注，1 次/d。兩組患者連續治療3 個月并均隨訪3 個月，治療過程中患者若發生嚴重的肝腎功能受損，則立即停藥，監測其具體的肝腎功能，并給予相應的治療。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)療效：根據患者治療3個月后的病毒指數(HBV-DNA)和肝功能的變化情況評價療效，分為顯效、有效和無效三個等級[7]。顯效：癥狀、體征明顯改善，ALT、AST 下降幅度＞50%，HBV DNA載量4～8log10；有效：癥狀、體征改善，ALT、AST 下降幅度＜50%，HBV-DNA 載量5～8log10；無效：癥狀、體征無改善，肝功能無改善或惡化，HBV DNA載量無變化。總有效率=(顯效人數+有效人數)/總人數×100%。(2)sST2、CEA水平：治療前、治療3個月后抽取所有患者3～5 mL空腹靜脈血送檢，提取血清，采用生化分析儀檢測ALT 水平，采用酶聯免疫吸附法(ELⅠSA)測定血清sST2和CEA水平，具體操作方法按照試劑盒(購自上海強生生物技術有限公司)說明書進行。(3)乙肝病毒(HBV) DNA 轉陰率：比較兩組患者治療3個月后的HBV DNA轉陰率，其中HBV-DNA轉陰為＜5×102·copies/mL。(4)并發癥：比較兩組患者治療期間的腹水、腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病、肺部感染等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料滿足正態分布且方差齊，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的70.00%，差異有統計學意義(χ2=5.455，P=0.020＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的sST2、CEA 及ALT 水平比較 兩組患者治療3個月后的sST2、CEA及ALT水平均明顯低于治療前，且觀察組患者的降低程度明顯大于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；見表3。

表3 兩組患者治療前后的sST2、CEA、ALT水平比較(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的sST2、CEA、ALT水平比較(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

組別例數sST2(μg/mL) CEA(μg/L) ALT(U/L)對照組觀察組t值P值30 30治療前3.73±0.34 3.72±0.33 0.001 0.999治療3個月后0.62±0.04a 0.32±0.03a 32.863 0.001治療前1.73±0.26 1.72±0.25 0.152 0.880治療3個月后1.12±0.03a 0.94±0.02a 27.344 0.001治療前253.1±124.2 254.2±123.5 0.034 0.973治療3個月后93.57±10.13a 72.36±10.04a 8.145 0.001

2.3 兩組患者治療后的HBV DNA 轉陰率比較 治療3 個月后，觀察組患者的HBV DAN 轉陰率為53.33% (16/30)，明顯高于對照組的26.67% (8/30)，差異有統計學意義(χ2=4.444，P=0.035)。

2.4 兩組患者的并發癥比較 治療期間，兩組患者的并發癥發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的并發癥比較[例(%)]Table 4 Comparison of complications between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

苦參堿是傳統中草藥苦參的重要成分，它具有多種藥理作用，包括抗癌作用，以及κ-阿片類和μ-阿片受體激動作用，廣泛用于治療病毒性肝炎，心律失常和皮膚炎癥等疾病[8]。動物實驗表明苦參堿具有良好的抗肝炎病毒作用，但其抗病毒作用的分子機制尚不清楚。研究發現：乙肝肝硬化患者經苦參堿治療后NKG2D的表達水平均有所增加，而NK細胞NKG2A、NKp46 表達水平經苦參堿治療前后比較差異均無統計學意義(P＞0.05)[9]，提示上調NK 細胞NKG2D 的表達可能是苦參堿治療乙肝相關性肝硬化的機制之一。

苦參堿的化學結構類似嘌呤，嘌呤直接抑制病毒復制，調節免疫功能，抑制TNF釋放，從而減少壞死炎癥，阻斷肝細胞凋亡并阻斷肝纖維化。目前，苦參堿治療中國慢性乙肝患者的方案逐漸流行，并成為了隨機對照試驗的研究熱點。研究發現，苦參堿治療可以為乙肝患者提供了一個安全有效的治療方案，包括對HBsAg陰性轉化率和流感樣癥狀的改善[10]。ST2是白細胞介素1 受體家族的成員，并且直接涉及肝炎的進展[11]。研究表明，ST2能有效反映肝臟的炎癥程度，可作為慢性乙型病毒性肝炎肝臟損傷的標志之一，且肝炎患者ST2水平顯著升高與患者死亡風險增加有關，說明ST2對臨床預后具有重要的預測價值[12-13]。CEA是一組參與細胞黏附的高度相關的糖蛋白，CEA通常在健康成人的血液中以非常低的水平存在(約20 ng/mL)，CEA 升高受多種因素的影響，它與腫瘤等級成反比；分化良好的腫瘤分泌更多的CEA。近年來，越來越多的研究發現CEA 水平在原發性肝癌診斷中具有一定的臨床價值[14]。作為肝臟中的重要酶類，ALT 一般存在于非線粒體中，HBV 作為引起乙型肝炎的關鍵因素，當機體的肝細胞受損，可透過細胞膜進入血液，導致血清中的ALT 濃度上升，因此，血清ALT 濃度可作為評估肝臟受損的敏感性指標[15]。

本研究中，兩組患者性別、年齡、肝功能等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，但觀察組患者治療3 個月后的ST2、CEA 及ALT 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，表明苦參堿結合阿德福韋酯治療能有效降低血清ST2、CEA、ALT 水平，XUE等[16]也在研究中得出相似結論，其原因可能與阿德福韋酯競爭脫氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA 鏈的延長中止，減緩了患者乙肝病毒的復制，降低了乙肝患者炎癥水平有關。此外，本研究結果還發現，治療后，觀察組患者的肝功能指標改善、HBV DNA轉陰率和總有效率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，表明苦參堿結合阿德福韋酯能有效改善患者肝功能，與El-halim等[17]的研究結論相似，這可能與以下因素有關，即一是苦參堿能減輕肝臟炎癥活動，膠原合成及抗肝纖維化進程受到抑制；二是氧化苦參堿在結構上類似于嘌呤，代謝過程中干擾HBV 和HCV的復制；三是苦參堿誘導干擾素及細胞因子的產生，加強了機體抗病毒效果。此外，在安全性方面，兩組患者的并發癥發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，說明苦參堿結合阿德福韋酯并未增加患者并發癥發生風險，具有較高安全性。

綜上所述，苦參堿結合阿德福韋酯治療能有效降低血清sST2、CEA 及ALT 水平，并改善乙型病毒性肝炎患者治療效果，具有臨床應用價值。