頸動脈粥樣硬化對缺血性腦卒中影響的相關研究進展

李豆，梁欣怡 綜述 張維，張絨，郭盼 審校

咸陽市延安大學咸陽醫院神內十一病區，陜西 咸陽 712000

隨著人口老齡化和生活方式的改變，腦卒中的發病率呈顯著升高趨勢及年輕化分布。根據我國2019年醫院質量監測系統數據：缺血性腦卒中(ischemic stroke，ⅠS)是腦卒中最常見的類型，占所有腦卒中發生的82.6%，具有高發病率、高患病率、高復發率、高致殘率及高死亡率等特點，不僅嚴重影響人類的生活質量，并對社會醫療及經濟造成了巨大負擔[1]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是動脈粥樣硬化中最常見、預后最差、急性癥狀發生率最高的類型之一，也是ⅠS主要的病因之一，占ⅠS病因的7%～18%[2-3]。由此可見，CAS 與ⅠS 的關系十分密切。目前，研究CAS 對于ⅠS發生的影響仍是研究重點，同時在臨床上治療CAS對預防ⅠS發生的有效性認知仍需進一步加強[1]。本文擬從CAS 與ⅠS 的相關危險因素、CAS 致ⅠS 發生的機制以及不同治療CAS 的方法對ⅠS 預防的有效性等方面進行闡述，以期為CAS患者選擇合理的治療方式。

1 頸動脈粥樣硬化的概念

CAS是全身動脈粥樣硬化在頸動脈的表現，是一種發生在單側或雙側頸動脈慢性、退行性和增生性的病變，其主要表現為頸部動脈血管壁增厚變硬、形成斑塊和管腔狹窄。由于CAS病理進展緩慢，多數患者在患病初期沒有明顯的癥狀，因此容易被忽視。

2 危險因素

2.1 共同危險因素 CAS 與ⅠS 有諸多共同的危險因素，主要分為不可調控和可調控的危險因素。不可調控因素如：年齡、性別、遺傳因素等；可調控因素如：身體質量指數(body mass index，BMⅠ)、高脂血癥、高同型半胱血癥、高血壓、高尿酸血癥、吸煙、代謝綜合征、糖尿病等。其中高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高血壓和高尿酸血癥等可使患頸動脈斑塊的風險至少提高30%[4]。2019年全球疾病負擔調查顯示：這些可調控的危險因素已經發生了變化。1999—2019年，在年齡標準化卒中人口歸因分數的危險因素中：高血壓從52.0%增加到55.5%，高空腹血糖從14.4%增加到20.2%，高BMⅠ從15.4%增加到24.3%，直徑＜2.5 μm的環境顆粒物污染從32.5%下降到20.1%，飲食風險從32.6%下降到30.6%[5]。長期高于理想濃度的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)常與CAS 的發生和進展相關[6]，其中脂蛋白α(一種特殊的LDL)濃度的升高被證明可能會進一步促進CAS 形成血栓導致ⅠS發生[7]。然而隨著全球LDL 下降的趨勢和引入降低LDL的高效療法，LDL在CAS性疾病的危險因素中影響低于前幾年[8]。盡管幾十年來人們一直認為高密度脂蛋白可以防止動脈粥樣硬化，但最近的人類遺傳學研究以及幾項獨立的藥理學研究顯示：提高高密度脂蛋白并沒有減少動脈粥樣硬化事件的發生[8]。甘油三酯和高密度脂蛋白往往呈相反變化，甘油三酯被認為是心腦血管疾病風險的有效預測因子之一，且相比高密度脂蛋白而言更能反映CAS的進展[9-10]。

2.2 頸動脈粥樣硬化特有的危險因素及新發現的危險因素 CAS 的發生還與頸動脈自身的結構特點有關，其特殊的“Y”字幾何形狀和較低的剪切力都可影響CAS的發生和進展。根據“血流動力學假說”：由于頸動脈所經受的壓力和張力影響，CAS更易發生在血流復雜的區域(如頸動脈的分叉處和彎曲處)[11-13]，起源于該區域的CAS 斑塊所形成的栓子占其所致ⅠS發生率的四分之一[14]，在該區域即使很少或幾乎沒有危險因素的血管疾病患者也可發生嚴重的狹窄。近年研究提出：斑塊內新生血管形成、斑塊內炎癥和克隆性造血增加可能是新的可預測CAS 發展的危險因素；并指出它們可能會成為篩選亞臨床CAS健康人群易損性斑塊內出血和斑塊破裂的標志物，但目前對于斑塊內新生血管形成與斑塊形成的時間關系目前尚無定論[15-17]。

3 頸動脈粥樣硬化促進缺血性卒中發生的機制

CAS可長期存在于正常人體中，并在進展到晚期之前長時間保持潛伏和無癥狀。當進展為CAS 的晚期病變(即頸動脈不穩定性斑塊形成或中、重度的頸動脈狹窄或閉塞)時，才會有相應的臨床表現，如頭暈、高血壓、ⅠS等。一般認為CAS促進ⅠS發生的機制主要有兩種：(1)斑塊破裂和血栓形成導致的動脈-動脈栓塞，其可分為大栓子導致大血管閉塞性腦卒中和大量小栓子釋放導致散發的腦梗死。(2)狹窄導致的血流動力學障礙，主要表現為因腦血管低灌注發生分水嶺腦梗死。相比較而言，前者更為常見，是CAS 導致腦缺血事件的主要機制[18]。

3.1 頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中發生的關系 2020年《Lancet》子刊上發表的一項調查數據顯示：在我國30～79 歲的人群中有近2 億人患有頸動脈斑塊，其發病率約為21.1%，但因其所導致的ⅠS 不足1%[19]。CAS 的進展在一定程度上是一個“間斷的過程”，通過治療在一定程度上斑塊是可以穩定不變的。同時近年的研究也證實：ⅠS的發生很大程度在于CAS斑塊的性質而不是斑塊的大小；卒中復發率與斑塊的易損性密切相關，其中70%～80%的血管事件與易損性斑塊破裂所形成的血栓有關[16，20]。易損性斑塊(是指具有破裂傾向、易于形成血栓或迅速進展的危險斑塊)的突然破裂，導致血小板激活形成血栓或斑塊內出血，同時發生在此處的炎癥反應還可導致斑塊脫落進一步增加ⅠS發生的風險[16，18]。因此如何準確評估斑塊的性質對于預防ⅠS的發生十分重要。

3.2 頸動脈狹窄與缺血性卒中發生的關系 頸動脈狹窄是CAS 發生的晚期病變之一，在30～79歲的人群中患病率約為1.5%，其主要病因是頸動脈粥樣硬化(約占90%以上)。廣義上頸動脈狹窄包括任意狹窄程度，但通常把狹窄程度≥50%定義為具有臨床意義的頸動脈狹窄[19]。按照是否有相關臨床癥狀，頸動脈狹窄可分為癥狀性狹窄(symptomatic carotid stenosis，SCS)和無癥狀性狹窄(asymptomatic carotid stenosis，ACS)。SCS 是指既往6個月內發生過狹窄相關的腦卒中、短暫性腦缺血發作；ACS 是指從未發生缺血事件或SCS病程≥6個月[20-21]。雖然因頸動脈狹窄所導致的腦血流動力學障礙引起的短暫性腦缺血發作和ⅠS并不常見，同時也有研究表明頸動脈狹窄的嚴重程度增加與卒中的風險增加無相關性，但因頸動脈狹窄所致的ⅠS確實會發生，這可能與腦血管儲備和來自大腦側支循環的代償性血流有關[22-23]。在人體大多數器官中都可以找到側支循環作為代償機制，作為人體最重要器官的腦組織，也存在著這種普遍規律的適應現象。腦血管的代償主要是腦側支循環的啟用與重建。腦側支循環包括固有的側支循環代償(腦內的WⅠLLS 環或胚胎固有動脈)、潛在的側支循環代償(軟腦膜動脈)及新生的側支循環代償(新生血管)。腦儲備能力發揮有四個途徑包括血流儲備、功能儲備、結構儲備和化學儲備。當一側頸內動脈發生阻塞時，通過腦血管儲備和相對完好的側支循環只需12 s 就可以對梗死部位進行血液供應[22-23]。因此，因單側頸動脈狹窄引起ⅠS 發生的CAS 患者可能存在顱內側支循環不完善、頸外支不良或對側嚴重狹窄或閉塞等問題[24]。事實上，單側頸動脈完全閉塞經常在從未有任何ⅠS癥狀的患者中偶然發現，所以由頸動脈狹窄導致的ⅠS最常見的機制不是血流動力學衰竭，而是斑塊破裂和血栓栓塞。

4 治療頸動脈粥樣硬化對缺血性卒中發生的影響

治療CAS的目的是減緩CAS的進展和降低ⅠS 發生的風險。對于CAS疾病的患者，降低血管相關危險因素的強化藥物治療始終是必要的。同時血運重建術[主要包括頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy，CEA)和頸動脈支架置入術]有時也用于ⅠS的一級或二級預防。

4.1 采取非手術治療對缺血性卒中的影響 據世界衛生組織報告顯示：降低高血壓、血脂升高、糖尿病、吸煙、低體力活動、不健康飲食和高BMⅠ等相關風險因素可有效延緩CAS進展和ⅠS發生[5]。同時，對于非手術治療方式改善CAS性疾病癥狀和減少ⅠS發生的有效性已經得到了廣泛認可[25]。根據最新發布的相關臨床指南[23，25]：(1)CAS性疾病(包括ⅠS)患者控制血壓的目標值為小于130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，首選血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥物。需特別注意的是：狹窄程度嚴重的患者血壓過低會顯著影響腦血流灌注，老年、虛弱患者血壓過低容易誘發體位性低血壓，因此這幾類患者的血壓不宜降得太低。(2)無論是否合并冠心病，推薦CAS 及ⅠS 患者應該長期堅持服用他汀類藥物。調脂目標為LDL-C＜1.8 mmol/L，若治療前LDL-C 在1.8～3.5 mmol/L，則LDL-C 總體水平需降低≥50%；甘油三酯＜1.7 mmol/L。若給予最大耐受劑量他汀治療后，LDL-C仍高于1.8mmol/L，推薦與依折麥布聯合應用；若他汀與依折麥布聯合治療后，LDL-C 水平仍未達到目標水平，推薦聯合使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑進行加強或替代治療。(3)抗血小板治療是最佳藥物治療的重要部分。指南推薦阿司匹林或氯吡格雷每日單藥治療均可以作為預防心腦血管事件的首選藥物，且被證明對頸動脈狹窄的治療及ⅠS二級預防有效，但是需要規避顱內出血和胃出血的風險[26]。對于急性ⅠS 或者SCS 而近期無手術準備的患者，如無藥物禁忌建議：短期服用阿司匹林加氯吡格雷21 d，后可改為單藥抗血小板治療。如有氯吡格雷不耐受，建議給予替格瑞洛聯合阿司匹林治療21 d，此后繼續使用替格瑞洛(90 mg，2 次/d)單藥治療。(4)關于控制血糖，雖然沒有直接證據表明控制血糖可有效減緩CAS 的進展及預防ⅠS 的發生，但仍建議：為降低微血管并發癥的風險，應達到非空腹血糖＜11.1 mmol/L和糖化血紅蛋白≤7%的目標。(5)心源性卒中是ⅠS 的主要類型之一，其中房顫是其主要原因。既往的研究表明對心源性卒中進行對因治療可有效減少ⅠS 的發生率和復發率[27]。因此指南建議對于同側頸動脈狹窄(狹窄度≥50%)合并新診斷或既往診斷為房顫的患者，如果出現短暫性腦缺血發作或ⅠS，可通過多學科團隊審查，進行全面的神經血管檢查與評估，以確定是否需要進行緊急頸動脈血運重建或抗凝治療。一項建模研究表明，針對多個危險因素的ⅠS二級預防具有累加性益處。具體而言，阿司匹林、他汀類藥物、抗高血壓藥物結合飲食調整和運動，可使復發性血管事件的累積風險降80%[28]。雖然健康生活方式和血管危險因素控制的益處有據可查，然而ⅠS患者的危險因素控制的有效率仍然很差[29-30]。

4.2 血運重建治療頸動脈狹窄對缺血性卒中發生的影響 對于預防ⅠS的發生，血運重建術是除標準藥物治療外的有益補充[31]，同時也是預防ⅠS不良預后的有效措施之一，其主要目的是改善同側頸動脈對于腦部的供血[32]。雖然中、重度頸動脈狹窄(狹窄度≥50%)患者的血運重建術效果已被證明可顯著降低ⅠS發生的風險并改善患者的總生存期[33]，但隨著藥物的發展及非手術治療方式的優化，手術的優勢正在受到質疑。對于頸動脈狹窄患者在什么時間選擇手術最好、選擇哪種術式最好以及ACS患者是否選擇手術已經爭論了幾十年，但目前仍無準確答案[34]。

4.2.1 血運重建治療對SCS 患者的影響 對于SCS 患者的手術方式選擇，ESVS 指南建議：30 d 的死亡/卒中風險＜6%，年齡≥70 歲的患者，建議應進行CEA，而不是頸動脈支架置入術；年齡＜70歲的患者，頸動脈支架置入術可被視為CEA 的替代方法[23]。這一推薦主要來源于2019 年發表的一篇薈萃分析與之前發表的隨機試驗結果：癥狀發生后30 d內進行血運重建術的結局中，頸動脈支架置入術與CEA 相比，卒中、死亡、殘疾、心肌梗死的發生率較高[35]。按照年齡分層后，與CEA相比，≥70歲的頸動脈支架置入術患者的死亡/卒中率更高。而＜70 歲的患者兩種手術風險相似[36]。就長期療效而言，一旦圍手術期過去，頸動脈支架置入術與CEA的有效性相似[37]。因此，CEA仍然是大多數SCS 患者的首選血運重建方式。對于SCS患者手術時間的選擇，雖然最近的隨機對照試驗顯示：SCS患者的卒中復發率在120 d內僅為2%，遠低于較早的隨機對照試驗和觀察性研究，但它缺乏在癥狀發生后的連續變化數據[38]。因此新的指南依然建議：對于適合手術的SCS 患者應該根據實際情況盡早決定手術時間[23]。

4.2.2 血運重建治療對ACS 患者的影響 ACS患者發生頸動脈狹窄相關同側腦卒中的風險僅為1%/年[38]，且目前血運重建術治療ACS的推薦主要基于上世紀納入研究的病例。隨著現代最佳藥物治療的進展，ACS引起的同側AⅠS的患病率進一步降低，內外科治療頸動脈狹窄的有效性差距也進一步縮小，因此ACS 的血運重建治療仍飽受爭議[33]。ESVS 指南對此進行了新的說明：應在考慮存在一個或多個與晚期卒中風險增加相關的影像學或臨床特征的情況下結合多學科醫生建議，決定是否采取血運重建術[23]，但這些風險中并不包括頸動脈的狹窄程度。對于手術類型的選擇，新的ESVS 指南建議：對于狹窄度為60～99%需要手術的ACS 患者，如果30 d 卒中/死亡率為≤3%，且患者預期壽命超過5年，則應考慮CEA，而頸動脈支架置入術可能是CEA 的替代方法[23]。這一推薦來源于2022 年1 月發表于ESVS 的多項隨機對照試驗的Meta 分析的結果：ACS 患者的頸動脈支架置入術與CEA相比，30 d內頸動脈支架置入術的卒中和死亡發生率較高，心肌梗死率較低[39]。晚期同側卒中的發生率相似且無性別差異[40]。因此基于現有的研究證據，ACS 患者，只有在不適合CEA 時，推薦頸動脈支架置入術作為替代術式。

5 小結

治療CAS 疾病的重點在于對其危險因素的有效干預。在ⅠNTERSTROKE 研究中，高血壓、不合理的飲食、缺乏身體活動、吸煙和高BMⅠ等占所有導致ⅠS危險因素的90%[41]，同時多項研究也已證明對以上危險因素進行干預可有效減緩CAS 的進展及減少ⅠS 的發生。頸動脈易損性斑塊的形成是導致ⅠS 發生的關鍵，對它的檢測也是心腦血管栓塞疾病研究領域的一大挑戰，明確CAS 斑塊的形態及性質，不僅可以輔助早期診斷，同時也能為下一步的治療方案提供指導依據[42]。因此如何簡單準確的識別頸動脈斑塊的性質并對它進行早期治療也許會成為未來治療CAS 疾病的關鍵。對于需要進行血運重建術的CAS 患者，雖然目前大多數研究支持CEA 與頸動脈支架置入術的長期預后無明顯差異，且相比較而言更加推薦CEA。這主要與頸動脈支架置入術的圍手術期風險增加有關，但隨著多學科醫學技術的合作與頸動脈支架置入術的技術改進，哪種手術方式更值得推薦仍待進一步研究。

目前在CAS對ⅠS發生的影響研究中，仍然有一些問題有待解決：(1)臨床上如何更進一步提高CAS性疾病(包括ⅠS)危險因素控制的有效率？(2)對血漿生物標志物的測量是否有助于頸動脈狹窄患者的風險分層？(3)CAS合并急性ⅠS患者接受溶栓或取栓后是否需要立即進行血運重建術[23]？這些問題都需要更為深入的研究和探索。