膀胱癌中VISTA和PD-1/PD-L1表達與免疫抑制微環境和腫瘤進展的相關性研究

歐子維，王博，鐘文龍，黃健*

PD-1/PD-L1 阻斷療法是膀胱癌免疫治療的重要組成部分，用于不適合鉑類化療或化療無效的晚期轉移性膀胱癌［1］。然而，針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑的客觀反應率較低［2，3］，因此亟需找到新的免疫治療靶點。

T 細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區結構域（V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation，VISTA），是一種新發現的負性免疫檢查點，與PD-1/PD-L1 同屬于B7 家族［4，5］。VISTA 主要由免疫細胞表達［6-8］，過去多項研究報道，VISTA 可以抑制CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、巨噬細胞等免疫細胞的激活［6，9，10］。除此之外，有研究稱在結腸癌里VISTA 阻斷可以增強PD-L1 阻斷抗體的抗腫瘤效果［11］，阻斷VISTA 和阻斷PD-1 所引起的通路變化是非冗余的［12］。然而目前膀胱癌中VISTA 和免疫微環境的關系，以及VISTA 和PD-1/PD-L1 軸的關系尚不明確。

本研究結合TCGA 膀胱癌數據庫和我院膀胱癌隊列，首先比較了VISTA和其他免疫檢查點的表達水平，鑒定了高表達VISTA 腫瘤的差異通路、差異基因、免疫浸潤情況，以及與一些免疫檢查點的相關性。后根據VISTA 和PD-1/PD-L1 表達水平鑒定了新的免疫亞型，并鑒定了同時高表達VISTA和PD-1/PD-L1 腫瘤的差異基因、免疫浸潤情況以及臨床相關性。最后建立了小鼠的皮下膀胱癌模型，測試了聯合阻斷VISTA與PD-1的抗腫瘤效力。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和數據庫資料的收集

本研究所使用的52 例膀胱癌組織均收集自在中山大學孫逸仙紀念醫院泌尿外科經病理診斷為膀胱癌（尿路上皮癌）并接受治療的膀胱癌患者。本實驗遵循赫爾辛基宣言，并且已獲得中山大學孫逸仙紀念醫院倫理委員會批準（倫理號：SYSKY-2023-244-01）。……