甲基轉(zhuǎn)移酶3在肝細胞癌中的研究進展

王朔，柯煒煒，盧再鳴

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽 110004）

原發(fā)性肝癌居癌癥發(fā)病率第四位［1-2］，是全球僅次于胰腺癌的第二大癌癥死亡原因［3］。其中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝臟最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占所有原發(fā)性肝癌的90%［4］。HCC的主要危險因素包括乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，酗酒，肥胖，黃曲霉毒素感染等［5-6］。HCC患者診斷時常為晚期，中位生存期不超過2年，且HCC患者術(shù)后的腫瘤復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，因此總體預后較差，5年生存率低，嚴重威脅人們的生命健康［7-8］。

N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）于1974年被發(fā)現(xiàn)［9］，是一種可逆的轉(zhuǎn)錄后修飾 。m6A作為真核細胞最普遍的RNA甲基化修飾［10］，占甲基化核糖核苷酸的50%，可影響信使RNA（messenger RNA，mRNA）的加工、轉(zhuǎn)運、翻譯、降解等［11］。轉(zhuǎn)錄物的修飾水平由甲基轉(zhuǎn)移酶、結(jié)合蛋白和去甲基化酶動態(tài)調(diào)節(jié)。甲基轉(zhuǎn)移酶包括甲基轉(zhuǎn)移酶3（methyltransferase-like 3，METTL3），甲基轉(zhuǎn)移酶14（methyltransferase-like 4，METTL14），病毒樣甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白（vir-like m6A methyltransferase associated protein，KIAA1429/VIRMA），核糖核酸結(jié)合蛋白15（ribonucleic acid binding motif protein 15，RBM15），腎母細胞瘤1相關(guān)蛋白（Wilms’ tumor 1-associating protein，WTAP），含有CCCH型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白13（zinc finger CCCH-type containing 13，ZC3H13）等。結(jié)合蛋白包括異構(gòu)核核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNP）和YT521-B同源性（YT521-B homology，YTH）結(jié)構(gòu)域家族成員，如YTH結(jié)構(gòu)域1（YTH domain-containing 1，YTHDC1），YTHm6A結(jié)合蛋白1（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1，YTHDF1）等。去甲基化酶包括ALKB同系物5（ALKB homolog 5，ALKBH5）、脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）等［12］。

m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為多組分甲基轉(zhuǎn)移酶復合物（multicomponent methyltransferase complex，MTC）的核心之一［13］，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療中起重要作用。例如，METTL3可通過介導MYC基因過度表達促進前列腺癌的發(fā)展［14］。METTL3介導的分泌型肝癌衍生生長因子（hepatoma-derived growth factor，HDGF）mRNA甲基化修飾，可通過激活血管生成通路，促進胃癌的進展及轉(zhuǎn)移［15］。基于生物信息學綜合分析的結(jié)果顯示，METTL3的表達與HCC的發(fā)病風險呈正相關(guān)，可成為預測HCC預后的基因標記。……