免疫治療時代下肺結核對肺癌發生、發展及治療策略的影響*

李 燕，倪婷婷 綜述，唐 菲，張 瑜，3△審校

(1.遵義醫科大學第一臨床學院，貴州遵義 563000；2.貴州省人民醫院腫瘤科，貴陽 550002；3.國家衛生健康委肺臟免疫性疾病診治重點實驗室，貴陽 550002)

結核病是全球單一感染源致死的頭號原因，世界衛生組織《全球結核病報告》顯示，2020年全球新發結核病患者987萬，而中國是全球30個結核病高負擔國家之一，結核病患病人數居全球第2位[1]。近年來免疫治療的應用使得肺癌的治療取得了巨大進步，但肺癌仍是全球死亡率最高的癌癥，2020年中國肺癌死亡人數近71.5萬，占全部癌癥死亡率的23.8%[2]。結核病可以發生在人體的多個部位，其中80%發生在肺部，而肺結核患者的肺癌發病率是非肺結核人群的2～4倍[3-4]，合并肺結核的肺癌患者的死亡率是單純肺癌患者2.36倍[5]。在高發病率及高死亡率的疾病負擔下，深入探索肺結核與肺癌發生發展的機制是亟待解決的重點與難點。肺結核和肺癌都涉及免疫逃避策略的過程，這些免疫破壞機制促進了肺結核和肺癌的發展，本文對免疫治療時代下肺結核與肺癌的相互作用機制及治療策略進展進行綜述，以期為合并肺結核的肺癌患者尋找有效干預靶點提供有價值的參考。

1 肺結核是肺癌發生的危險因素

1.1 結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)的慢性感染及組織修復促進肺癌的發生

肺結核是由MTB引起的一種慢性感染性疾病，這種長時間的炎性反應及其伴隨的肺組織廣泛重塑可能是肺癌發生的原因之一[6-8]。有研究顯示，慢性MTB感染會誘導細胞發育不良和鱗狀細胞癌，且這種誘導是肺組織特異性的，提示肺結核與肺腫瘤發生之間存在因果關系[9]。一方面，MTB可直接誘導被認為具有促癌作用的炎性介質的釋放，例如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α) 和白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-2、IL-12等[10-14]。另一方面，活化的巨噬細胞、白細胞會募集到MTB感染部位并產生大量活性氮和氧、組織破壞性蛋白酶、前列腺素、細胞因子等，引發嚴重的炎性反應，導致組織損傷和基因組改變，最終導致腫瘤的發生[15]。此外，MTB感染在導致肺組織損傷的同時會激活組織修復機制以控制病原體，在組織修復過程中，結核肉芽腫附近會出現不同程度的肺纖維化及瘢痕。研究發現，肺癌可以從結核瘢痕(瘢痕癌)發展而來，結核腔的上皮可發生化生并在舊的結核病灶中向惡性病變發展[6,16]。總體說來，長期感染MTB的肺組織經歷了多個炎癥和組織損傷/修復過程，這為腫瘤發生創造了有利的環境并增加了肺癌發展的風險。

1.2 MTB感染后免疫微環境的改變可能促進肺癌發生和發展

MTB可在宿主體內長期存活，這期間會激活多種免疫活性細胞，免疫細胞的改變可能會促使免疫微環境發生惡性轉化[17]，有研究認為，肺結核患者肺癌發病率的增加可能與MTB感染后免疫細胞介導的免疫抑制狀態密切相關[18]。

巨噬細胞是MTB的首選宿主，受MTB感染的巨噬細胞不僅可通過氧化應激產物誘導其附近的肺組織DNA損傷，還產生上皮調節蛋白等生長因子刺激正常上皮細胞和基質細胞的增殖，導致鱗狀化生和腫瘤發生[9]。有研究顯示，在與MTB 感染的人單核細胞共培養后，人肺腺癌細胞的侵襲性明顯增強并出現上皮間質轉化特征。此外，巨噬細胞產生的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、IL-6、IL-10 和 TNF-α等促炎細胞因子可直接作用于上皮細胞，誘導腫瘤的發生并促進腫瘤持續生長[19-22]。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環境中浸潤的主要免疫細胞之一，通常分為 M1及M2型，其中M1型TAMs與腫瘤的良好預后相關，而高度M2型TAMs的浸潤與腫瘤進展、侵襲、轉移和對腫瘤治療的抗性密切相關。在肺結核的早期，巨噬細胞可通過上調M1表型以增強吞噬作用、增加促炎細胞因子分泌水平以清除MTB，然而，隨著感染引起的炎癥增加，M2型TAMs在肺結核晚期中逐漸占優勢[23]。據報道，M2型TAMs促進調節性T細胞(Tregs)募集到腫瘤微環境中，且M2型TAMs表達更多的程序性死亡配體1(Programmed death ligand 1，PD-L1)和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，從而削弱了T淋巴細胞消除癌細胞的能力。此外，M2型TAMs可促進IL-10、TGF-β等分子的表達，這些分子在抑制細胞凋亡、促進腫瘤細胞增殖及血管生成中發揮作用，直接影響腫瘤進展。因此，肺結核中M2型TAMs表達的上調可能是導致肺腫瘤形成的原因之一[24-27]。

T細胞活化是抗腫瘤免疫的關鍵因素，當CD4+T細胞減少時，機體免疫監視功能降低，免疫逃逸增加，從而促進腫瘤的形成[18,28]。與其他肺部感染相比，MTB感染后T細胞反應延遲，主要表現為CD4+T細胞缺乏。meta分析表明，與健康受試者相比，肺結核患者體內CD4+/CD8+T細胞比率明顯降低，尤其是新診斷病例[29]。此外，肺結核患者的T細胞信號轉導蛋白CD3ζ和NF-κB的表達降低、組成型信號傳導及轉錄激活蛋白3磷酸化激活，這可能是這類患者發生T細胞功能障礙從而逃避免疫反應的原因之一，在腫瘤患者中同樣觀察到了相似的變化，這種共通的免疫抑制機制可能與結核病促進腫瘤的發生、發展有關[30-32]。

程序性死亡受體(programmed death receptor，PD)-1和PD-L1信號通路激活可導致T 細胞的功能受損及免疫抑制性腫瘤微環境的形成，阻斷該信號通路可恢復T細胞功能、逆轉腫瘤免疫微環境并增強內源性抗腫瘤免疫作用[33-34]。活動性MTB感染患者的CD4+T細胞上的PD-1表達同樣增加，且患者接受抗肺結核治療的有效性與效應T細胞上PD-1表達減少相關[35-36]。近期研究發現，腫瘤抗原和MTB抗原共同刺激可使小鼠T細胞上PD-1及PD-L1的表達均增加，且MTB感染小鼠的肺轉移數量及體積較未感染小鼠明顯增加，但在PD-1敲除小鼠中并未觀察到這種差異，提示MTB可能通過PD-1/PD-L1信號通路抑制免疫反應并促進肺癌轉移，可見，PD-1/PD-L1免疫調節通路可能成為未來研究肺結核和肺癌相互作用關系的重要靶點[37]。

2 肺癌所致免疫抑制增加MTB的感染或誘導潛伏感染再激活

2.1 腫瘤本身引起免疫功能低下促進肺結核發生

多項meta分析顯示，與普通人群相比，癌癥患者患肺結核的風險明顯增加，肺癌患者患肺結核的風險比一般人群增加約6倍[38]。腫瘤患者通常長期處于免疫抑制狀態，腫瘤對免疫系統的損壞可能是多方面的，例如樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)通過分泌細胞因子和激活淋巴細胞來啟動適應性免疫反應發揮抗腫瘤作用，而在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者外周血和淋巴結中DC的數量和功能都會降低。此外，在NSCLC中發現的骨髓抑制細胞可浸潤腫瘤引流淋巴結并抑制初始T細胞的啟動，這使患者具有更高的感染風險[39]。另一方面，由于能量代謝異常、抗腫瘤治療致胃腸道毒性反應、營養攝入受限、胃腸道吸收功能障礙、感染、心理精神因素等原因，腫瘤患者常常呈現營養不良狀態[40]，而營養狀況決定了免疫系統的細胞和分子成分的產生和功能，這些成分負責人體對包括肺結核在內的各種傳染病的抵抗力。研究證實，患者針對MTB感染的免疫反應會因營養不良明顯下降[41]。

2.2 細胞毒性化療所致免疫抑制促進肺結核發生

已有研究證實抗腫瘤治療是腫瘤患者發生活動性肺結核的獨立危險因素[38,42]。針對肺癌的抗腫瘤治療，尤其是化療常常導致免疫抑制，使患者更容易受到機會性病原體的感染。化療藥物可明顯殺傷先天性免疫和適應性免疫中重要的免疫細胞，包括NK細胞、吞噬細胞、T細胞及B細胞等，如氟尿嘧啶可明顯抑制抗感染的關鍵細胞——中性粒細胞的遷移，導致感染MTB的風險增加[39]。一項回顧性研究顯示，影像學上陳舊性肺結核與抗腫瘤化療是腫瘤患者發生肺結核的重要危險因素，且二者似乎對活動性肺結核的發展具有協同作用，該研究中，合并活動性肺結核的癌癥患者在影像學上觀察到陳舊性肺結核的比例高達90.9%，而在未合并活動性肺結核者中這一比例僅為16.5%。因此實體器官惡性腫瘤患者活動性肺結核的發展更有可能歸因于MTB地再激活而不是再感染[42]。

2.3 免疫治療后機體免疫功能改變促進肺結核發生

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是晚期 NSCLC 的突破性療法，在選定的亞組中具有提高總體生存率的巨大潛力，其基本原理是使調節性免疫途徑受控地下調，啟動和激活細胞毒性T細胞，從而導致免疫介導的癌細胞識別和破壞[43]。如前所述，活動性肺結核患者中CD4+T細胞上的PD-1表達增加，理論上來說，使用ICI阻斷PD-1/PD-L1對抗T細胞耗竭，增加CD4+和CD8+T細胞活性將同樣有助于通過調節免疫反應治療肺結核，然而，在MTB感染中，PD-1/PD-L1通路的作用是有爭議的。體外實驗顯示，阻斷CD4+T細胞和巨噬細胞上的PD-1/PD-L1通路增強了它們對MTB的吞噬作用和細胞內殺傷作用，表明該通路在MTB感染中具有負調節作用[36]。然而，體內實驗顯示，在慢性MTB感染的情況下，阻斷該通路不足以挽救效應T細胞的功能，缺乏PD-1的小鼠對肺結核的易感性和致死性均增加，這可能與肺部過度炎癥和不受控制的細菌增殖有關。據報道，來源于CD4+T細胞的γ-干擾素(IFN-γ)負責脾臟中80%的細菌清除率，抑制PD-1可限制CD4+T細胞產生的IFN-γ，加重MTB感染和早期宿主死亡率，這提示CD4+T細胞中PD-1下游信號傳導在小鼠MTB感染期間發揮保護作用[44-46]。

在真實世界中，一系列病例報告描述了腫瘤患者在使用PD-L1阻斷治療后發生了活動性的肺結核[47]，近期一項回顧性分析顯示，297例接受ICI單藥治療的肺癌患者中有5例在治療期間發展為活動性肺結核，目前其發生機制仍有待進一步探索，但現有數據顯示，MTB 感染的癥狀和體征多數在使用 PD-L1抑制劑后6個月內出現，考慮為潛伏性肺結核感染再激活的可能性大[48]。與之相反，一項來自韓國的觀察性研究顯示，在接受ICI治療的5 037例腫瘤患者中有0.4%的患者在治療開始后的中位時間2.2個月時被診斷出患結核病，并且80%為肺結核，但在調整了潛在的混雜因素后，ICI治療與結核病風險增加沒有明顯相關性，該研究認為，ICI治療所致高結核病發病率可能是由于潛在的惡性腫瘤導致而不是暴露于ICI，此外，使用免疫抑制藥物(如皮質類固醇)來管理ICI給藥后的免疫相關不良事件(Immune-related adverse events，irAE)也可能導致該患者群體發生結核病[49]。另一項隊列研究針對接受一線化療的晚期NSCLC患者，其結果同樣顯示加用ICI并沒有額外增加患肺結核的風險[50]。需要進一步的前瞻性研究來確定接受ICI治療對肺癌患者肺結核發展的影響。

3 抗腫瘤治療與抗結核治療的安全性及有效性

3.1 細胞毒性化療聯合抗結核治療的安全性和有效性

抗結核藥物如異煙肼和利福平，可導致白細胞和血小板下降，并損害肝功能，而這也是抗腫瘤化療可能導致的常見不良反應。韓國的一項研究發現，合并肺結核的腫瘤患者同時進行抗結核和抗腫瘤化療時，在臨床反應、影像學改變及毒副反應方面與普通肺結核患者均沒有區別，提示細胞毒性化療并不是治療肺結核的障礙[51]。近期的兩項研究顯示，加用抗結核治療并不會改變肺癌患者對抗腫瘤治療的反應率、中位生存時間及副作用，提示在患有活動性肺結核的肺癌患者中，同時進行抗癌和抗結核治療是安全且有效的。但目前幾乎沒有研究可明確抗結核治療與化療的最佳開始時間。據報道，抗結核治療2～4周后痰菌轉陰，這似乎是開始化療的合適時間，也有研究顯示化療與抗結核治療同步進行是安全可行的，但仍需要進一步的研究驗證[52-53]。值得指出的是，上述研究均是針對活動性肺結核而不是潛伏性肺結核的肺癌患者，而我國作為結核病高負擔國家，潛伏性肺結核的人群龐大，是否應對合并潛伏性肺結核的肺癌患者進行預防性抗結核治療值得進一步研究，但可以明確的是，在抗腫瘤治療前對高危患者常規進行肺結核篩查是必要的。

3.2 免疫治療聯合抗結核治療的安全性和有效性

由于擔心ICI可能導致宿主免疫失衡并發生irAE，肺結核患者常常被排除在ICI臨床試驗之外。近期一項來自中國的隊列研究中納入了45例、21例和32例分別被診斷為活動性、潛伏性和陳舊性肺結核的腫瘤患者(其中NSCLC占總人數的79.4%)，3組患者接受抗PD-L1治療的反應率、中位生存時間均無統計學差異。同時接受ICI和抗結核治療的治療相關不良事件的發生率為73.3%，其中13.3%為3～5級，未出現意外的毒性作用，其中僅3例患者出現肺結核復發[54]。另一項回顧性研究中報道了13例肺結核患者接受免疫治療的安全性，研究認為，免疫治療對合并潛伏性肺結核的肺癌患者相對安全，未發現潛伏感染地再激活及活動性肺結核的進展，但其中1例活動性肺結核患者因嚴重irAE死亡[55]。目前在肺癌免疫治療期間治療活動性肺結核的臨床經驗有限，尚無循證推薦，但建議在抗PD-L1治療前進行結核篩查，在合并活動性肺結核的患者中應更加謹慎地監測irAE。此外，另一個重要的臨床問題是，在活動性肺結核的背景下，ICI和抗結核治療的順序、間隔和時間仍有待進一步明確。

4 小 結

肺結核與肺癌共存的臨床診斷和治療是一項重大挑戰，二者之間相互作用機制亟待更深入的研究。在肺癌治療前，對高危人群如既往曾患結核病、長期處于免疫抑制狀態的患者進行肺結核篩查是必要的；在肺癌治療期間，應對高危人群進行重點監測，尤其是當患者出現無法用腫瘤解釋的臨床癥狀或影像學表現時，應早期進行肺結核的排查。此外，對于合并肺結核的肺癌患者，就現有的研究而言，抗腫瘤治療聯合抗結核治療是相對安全的，但必須高度重視疾病的監測、治療措施的相互影響及抗腫瘤治療的毒副作用管理，尤其是免疫治療等新治療策略的應用時，應綜合權衡治療利弊，力爭為患者提供最佳的精準治療決策。