兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的研究進展*

黃思敏 綜述，羅雁紅 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院內分泌科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地 400015)

1型糖尿病是一種全身代謝性疾病，常起病于青少年時期，其預后主要受到各種急慢性并發癥的影響。臨床上主要關注的是大血管和微血管病變，例如大動脈粥樣硬化引起的冠心病、腦血管病變、腎動脈硬化及肢體動脈硬化，微血管病變引起的糖尿病腎病和視網膜病變等。

最近，骨折也被確定為1型糖尿病的并發癥[1]。ROMERO-DAZ等[2]對超過140 000例1型糖尿病患者進行meta分析發現，1型糖尿病與任何骨折[相對危險度(RR)=3.16]、髖部骨折(RR=3.78)和椎骨骨折(RR=2.88)之間都存在相關性；任何骨折的RR因性別而異，女性為4.1，男性為1.8。1型糖尿病患者很容易出現成骨功能減退、骨強度下降，甚至可能影響骨量達到峰值，這些主要是由胰島素的絕對不足、自身免疫和炎性反應損害、缺乏胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor-1，IGF1)、高血糖等因素導致的[3]。ZHU等[4]對1 522例兒童和青少年進行的meta分析也表明，1型糖尿病兒童和青少年的全身和腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)-Z值明顯降低。與1型糖尿病有關的骨質流失開始于起病初期，使得患者在兒童期就已經出現骨量峰值降低，因此導致在生活中發生骨質疏松和骨折的風險增加[3]。BMD是骨礦物質密度的簡稱，是反映骨質疏松嚴重程度的關鍵因素，也是評估骨量減少程度和評價骨質疏松性骨折風險的可靠指標。1型糖尿病發生BMD下降可能與多種因素相關，目前就如何治療兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松尚未達成共識。

1 兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的研究概況

1.1 兒童1型糖尿病的流行病學

近年來，有調查研究[5]顯示中國兒童和青少年1型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。根據中山大學附屬第三醫院的一項調查顯示[6]，2010-2013年全國15歲以下1型糖尿病發病率為0.193，與DIAMOND項目公布的1990-1999年15歲以下1型糖尿病發病率相比，增長了約3.8倍，平均每年增長約6.5%。結合我國2021年公布的第七次人口普查的數據[7]，1型糖尿病患兒是一個龐大的群體。

1.2 兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的流行病學

1.2.1兒童低骨量及骨質疏松的診斷

目前通用的骨質疏松診斷指標是使用雙能X線吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測量BMD。根據2017年中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會發表的指南及 WHO 推薦的標準，T值≥-1.0SD為正常,-2.5SD

1.2.2兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的發病情況

早期的大多數研究證明1型糖尿病患者骨量減少[10]；在這些研究中，1型糖尿病患者的骨量比年齡匹配的對照組的平均值減少約1個SD，且骨量減少的患者比例為9.5%～22%。但近5年內的相關文獻表明1型糖尿病患兒出現低骨量及骨質疏松的比例為7.5%～30.9%[11-12]。

1.2.3性別分布情況

由于缺乏全球范圍內的流行病學調查，筆者只能根據最近5年來的其他類型研究得出1型糖尿病患兒BMD的性別情況。智利康塞普西翁大學[12]和韓國水原大學醫學院[13]的研究均顯示1型糖尿病男性患兒與女性患兒間的BMD無明顯差異。但是泰國曼谷瑪希隆大學Siriraj醫學院研究結果顯示，兒童1型糖尿病隊列中的BMD缺陷具有性別特異性[14]。

1.2.4BMD的測量位點與發病率的關系

DXA診斷骨質疏松的位點為測量腰椎和髖部2個部位的BMD，共選擇第1～4腰椎椎體、髖部的股骨頸和全髖3個感興趣區(region of interest，ROI)，以3個ROI中最低的T值進行判斷。如果上述2個部位中1個部位測量受限(如嚴重變形、內固定、植入物干擾等)，則增加“非優勢側前臂”作為補充測量部位，取橈骨遠端1/3為ROI[15]。有研究者[11-13,16]對1型糖尿病患兒進行多部位BMD進行測量，都出現了腰椎部位BMD-Z值≤-1.0SD的百分比最高，全身次之，股骨頸最低的現象。筆者推測，腰椎處的BMD狀態相對于全身和股骨頸而言，在反映1型糖尿病患兒骨健康情況時更加靈敏；而全身BMD的靈敏性又高于股骨頸部位。這也為評估1型糖尿病患兒BMD狀況提供了一個很好的建議，腰椎部位或許可以作為測量1型糖尿病患兒BMD的首選部位。

2 1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的發病機制

大量研究發現1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的發病機制十分復雜,需要多種細胞及分子的共同參與,通過多種途徑影響骨骼代謝。普遍認為胰島素不足與高血糖可能引起晚期糖基化終末產物(AGEs)及其受體(receptor of AGE,RAGE)軸激活、胰島素生長因子(insulin growth factor,IGF)減少、骨鈣素(osteocalcin,OC)改變,以及Wnt信號通路激活,進而導致骨形成障礙[17]。

2.1 成骨細胞和破骨細胞

成骨細胞是參與骨形成的主要功能細胞之一，在骨骼生長發育及骨量維持方面扮演著關鍵角色；而破骨細胞則具有骨質吸收功能。長期處于高血糖狀態會打破成骨細胞和破骨細胞的平衡[17]。大多數研究表明，成骨細胞暴露在高糖環境中，其增殖能力降低，細胞外基質合成不良，后續成熟及礦化均受到影響，不利于骨形成及骨量的維持。但是高糖環境中破骨細胞形成分化結果似乎是矛盾且有爭議的，其中的機制更為模糊與復雜。

經典的Wnt/β-catenin途徑是成骨細胞功能和骨形成的重要調節劑，高糖刺激可以靶向經典Wnt通路的不同成分使信號轉導途徑受抑。最新研究發現[18]，與Wnt通路相關的半乳糖凝集素-3(GAL-3)，可在循環中結合和降解AGEs；骨細胞分泌包含miR-124-3p、GAL-3和白細胞介素(IL)-6的外泌體，后被成骨細胞內吞。高糖條件下，外泌體內miR-124-3p含量增加，靶向抑制成骨細胞中GAL-3的表達，導致Runx2基因表達下降和IL-6含量增加。高血糖驅動全身循環AGEs形成，隨后在骨組織中積累[19]。AGEs堆積促進成骨細胞的凋亡，骨膠原中的AGEs可以直接改變膠原的物理特性，增加膠原糖化和骨脆性，降低骨強度[20]。非膠原蛋白可提升骨組織的內在韌性，其是骨組織優良抗折性的重要保證之一；而OC是骨中含量最豐富的非膠原蛋白，其主要由成骨細胞合成。最新研究表明[21]，在高糖環境下，OC的糖基化引起自身α-螺旋結構的破壞，導致健康條件下的能量耗散能力明顯受損，這意味著非膠原成分糖基化有增加骨脆性的潛在作用。

2.2 礦物質代謝

礦物質在骨中蓄積，它們共同占骨骼重量的65%以上，因此，1型糖尿病患兒的礦物質代謝與其BMD是密切相關的。在糖尿病患者血液中鈣、磷酸鹽和鎂的異常通常為輕度且具有孤立性的，但是骨礦物質代謝異常卻很常見，故應考慮這可能主要與糖尿病腎病(大部分繼發于糖尿病腎病)、利尿劑和胰島素的使用有關[22]。糖尿病患者血液中的高糖環境增加血漿的滲透壓，促進了磷、鈣、鎂的排泄，使腎小管、集合管對磷、鈣、鎂的重吸收下降，從而使血液中的磷、鈣、鎂的濃度下降[17]。由于25羥維生素D[25-Hydroxy vitamin D，25(OH)D]降低和腎病的聯合作用，部分糖尿病患者也表現出甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平升高。升高的PTH增強破骨細胞的活性，引起BMD下降、骨鈣脫落，造成骨質疏松[23]。

2.3 IGF

生長激素(growth hormone，GH)/IGF1軸和胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)是實現骨的正常縱向生長必不可少的物質，因為該軸對骨特異性蛋白的合成和成骨細胞的增殖具有強烈的刺激作用。MA等[24]的研究發現與正常健康大鼠的脛骨相比，1型糖尿病大鼠的骨骼中β-catenin和IGF1的表達明顯降低，并且證明缺乏信號素3A(semaphorin 3A，Sema3A)可以進一步抑制糖尿病大鼠骨骼中β-catenin和IGF1的表達，因此提出了糖尿病可能通過Sema3A/IGF1/β-catenin信號通路干擾骨質流失這一說法。1型糖尿病兒童的臨床數據總結[25]也支持IGF1和高血糖是導致1型糖尿病患兒BMD降低的主要因素的觀點。

2.4 胰島素

1型糖尿病的主要致病因素是胰島素的絕對不足，而胰島素可以與成骨細胞表面的胰島素受體(IR)結合，從而刺激成骨細胞內氨基酸累積，促進骨膠原形成[17]。胰島素信號通路參與成骨細胞的代謝和有絲分裂效應，成骨細胞是胰島素反應性細胞；有研究表明，胰島素信號通路成分包括 IR、胰島素受體底物(IRS)1/2、MAPK和PKB/Akt，對成骨細胞增殖和分化至關重要；成骨細胞胰島素信號通路的損傷會通過影響成骨細胞的增殖和分化而導致骨質量下降[26]。FGF23是一種可以調節磷酸鹽和鈣代謝的骨細胞分泌因子，胰島素可以通過PI3K/PKB/Akt/FOXO1途徑抑制FGF23的表達，且胰島素缺乏會引起血清FGF23濃度的激增，最新研究發現胰島素可降低1型糖尿病小鼠骨細胞FGF23表達水平[25]。如果能實現疾病的代謝控制，在兒童1型糖尿病發病時觀察到的骨代謝紊亂就會發生改變，并且與患者的胰島素分泌密切相關[27]。CIGNACHI等[28]發現胰島素還能改善1型糖尿病小鼠的骨再生。然而HU等[29]發現，胰島素治療作為1型糖尿病的標準治療，當應用于疾病的兩個不同階段時，誘導了不一致的效應：早期開始足量胰島素治療可減弱骨的病理性改變，但晚期開始胰島素治療則無效。

2.5 糖尿病的血管并發癥

糖尿病引起的血管疾病幾乎影響所有血管的類型和大小，血管損傷已被證明是許多糖尿病病理改變的關鍵因素，如視網膜病變和腎病，被認為是糖尿病的血管并發癥。

骨也是一個富含血管網絡的器官，然而，糖尿病對骨血管的影響及其在糖尿病性骨病中的作用仍知之甚少。骨脈管系統包含兩種特殊的毛細血管(H型和L型)，H型以高表達血小板-內皮細胞黏附分子-1(CD31)和內皮黏蛋白(endomucin，Emcn)為特征，通過分泌血管生長因子，介導血管生成和成骨作用偶聯，成為骨形成的關鍵調節因子。H型毛細血管的減少與衰老和絕經后骨質疏松小鼠模型的骨丟失有關，但其在糖尿病中的變化及其與糖尿病性骨病的關系仍不清楚，HU等[29]研究證明了1型糖尿病誘導骨血管(尤其是H型毛細血管)的不可逆損傷，可能是導致早發性1型糖尿病患者骨形成受損和頻繁脆性骨折的關鍵因素。

3 兒童1型糖尿病性低骨量及骨質疏松的治療

3.1 血糖控制

近幾年來，一直有患有1型糖尿病的兒童和青少年中血糖控制不良可損害健康骨骼發育的觀點研究。FUUSAGER等[30]的研究發現1型糖尿病患兒1年內的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平和血糖控制水平與BMD-Z值呈獨立負相關，這種負相關在多項早期研究中已經出現，但并非所有的研究都存在負相關。所以血糖控制是否可以改善個體水平的BMD-Z值，目前尚不清楚。

3.2 運動

規律的運動是現代糖尿病管理的一部分。結構化訓練和體力活動有可能改善血糖，降低對外源性胰島素的需求，提高生活質量；運動訓練已被證明在健康和疾病狀態下可增加骨形成并減少骨吸收，因此，運動干預可能改善1型糖尿病患者的骨健康；雖然耐力運動計劃對1型糖尿病大鼠的骨骼健康沒有益處，且對1型糖尿病患者骨轉換影響的證據也有限，但也有研究證明，9個月的負重和3個月的有氧運動干預分別成功地增加了1型糖尿病兒童和青少年的BMD，并改變了生化骨轉換標志物的循環水平[31]。有文獻表明運動可使1型糖尿病兒童的BMI降低并增加全身和區域的骨礦物質密度，在1型糖尿病成人中觀察到的 BMD 降低和骨折風險增加的背景下，運動的重要性得到了支持[32]。TAYLOR等[31]研究中的運動方案對健康兒童和 1型糖尿病患兒的骨轉換指標都有積極的影響，并且這些影響是相似的。筆者認為應鼓勵1型糖尿病兒童進行有規律的體力活動，以增強峰值骨量，預防骨質疏松。

3.3 藥物

國內外指南對于低骨量的臨床管理以預防為主，基礎治療為輔，也可使用抗骨質疏松藥物進行治療，以防止骨質疏松的發生及骨折風險因素增加為目標。目前全球尚缺乏評估抗骨折藥物治療糖尿病療效的隨機臨床試驗，而一些觀察數據表明，抗骨折藥物對糖尿病患者或非糖尿病患者的療效相似，因此應根據現有適應證使用此類藥物[3]。

就何種糖尿病患者及何時開始抗骨質疏松藥物治療等問題，國內相關的專家共識[33]仍然建議采用與非糖尿病患者一樣的方法：(1)繼續在糖尿病患者中應用DXA檢測BMD；(2)具備以下情況之一的患者，需進行抗骨質疏松藥物治療：①椎體或髖部出現脆性骨折；②DXA(腰椎、股骨頸、全髖或橈骨遠端 1/3)測得的T值≤-2.5；③骨量低下(-2.5

可以在1型糖尿病患者中安全使用的抗骨質疏松藥物主要包括雙膦酸鹽、維生素D、OC及破骨細胞分化因子(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)抗體等[34]。還有動物研究表明，二甲雙胍與阿侖膦酸鈉聯合給藥可通過上調AMPK基因表達和分泌GLP-1、刺激骨形成和抑制骨吸收來預防糖尿病小鼠相關骨丟失，但在較短的觀察期內，阿侖膦酸鈉和二甲雙胍之間似乎無明顯的協同作用[35]。但是在任何情況下，雙磷酸鹽在兒童骨質疏松中均不適用，且雙磷酸鹽的使用僅被規定為二級預防措施；一旦發生第1次骨折后，使用雙磷酸鹽旨在防止出現新的脆性骨折[36]。然而，鈣和維生素D替代物既是骨質疏松的獨立治療選擇，也是任何特定骨質疏松治療的絕對必要基礎。所以本文在此主要針對兒童鈣及維生素D替代物的使用，對其他治療骨質疏松的藥物不做過多贅述。

國內的專家共識認為，對于1型糖尿病患者應確保人體內的鈣和維生素D達到充足狀態；但鑒于國內并沒有專門針對1型糖尿病患者的鈣及維生素D補充指南，所以筆者選擇糖尿病患者骨折風險管理中國專家共識[37]作為參考，即根據是否具有維生素D缺乏的高危因素、維生素D的缺乏程度、1型糖尿病患兒的年齡來制訂補充方案。

國外的ISPAD制訂的專家共識[38]也認為1型糖尿病患者需要充足的鈣、正常的維生素D水平，并且需對1型糖尿病患兒進行維生素D缺乏癥篩查，使用適當的指南[39]進行治療，該指南對于維生素D的補充治療方法同糖尿病患者骨折風險管理中國專家共識相同，但其還增加了對于鈣劑的使用指導。

4 結 語

近年來，1型糖尿病患兒群體不斷擴大，其并發的低骨量及骨質疏松也引起了許多專家的重視，但目前的診療手段無法完全滿足醫療的需求。低骨量及骨質疏松的治療是長期而緩慢的過程。現階段，就1型糖尿病患兒并發低骨量及骨質疏松的預防和治療而言，相關共識和指南中都沒有具體方法可以用作指導，應積極探索最符合1型糖尿病患兒骨代謝特點的抗骨質疏松預防及治療方案，及時發現病理情況，并做出應對。