50～70歲主動脈瓣病變患者行生物瓣膜與機械瓣膜置換術后的遠期臨床結局的meta分析*

丁娜娜，王曉華，丁成兵，江 湖

(1.貴州醫科大學附屬醫院護理部，貴陽 550000；2.遵義醫科大學信息工程學院，貴州遵義563000；3.畢節市第一人民醫院,貴州畢節 551700；4.遵義醫科大學第三附屬醫院，貴州遵義 563000)

主動脈瓣病變是常見的心臟瓣膜病之一，其主要的治療方法是主動脈瓣置換術(aortic valve replacement，AVR)[1-2]。AVR使用的人工瓣膜分為機械瓣膜(mechanical valve，MV)和生物瓣膜(bioprosthetic valve，BV)。MV和BV各有優缺點，MV的持久性好，可長期使用，但更容易發生血栓栓塞和出血并發癥，且需要終身服用抗凝血的藥物；BV不需要抗凝治療，表現出與自身瓣膜相似的血流動力學特性，但由于其瓣膜結構退行性變的發生率更高，因此其耐久性有限(15～20年)[3-5]。2017年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會指南建議：對于年齡<60歲的患者行AVR時使用MV，而年齡>65歲的患者行AVR時則使用BV[1]。2017年美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜病指南建議年齡<50歲的患者選擇MV，年齡>70歲的患者選擇BV，50～70歲患者兩種人工瓣膜都可以考慮[2]。臨床上人工瓣膜選擇受多種因素的影響，如瓣膜的耐用性、瓣膜類型和型號所產生的血流動力學、手術或介入的風險、長期抗凝治療需求及患者偏好等[6-8]，因此，本研究采用系統評價和meta分析的方法評估50～70歲主動脈瓣病變患者接受BV和MV置換術的遠期臨床結局，以期為該年齡段主動脈瓣病變患者人工瓣膜的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統的檢索英文數據庫Medline、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、PubMed，中文數據庫中國知網、萬方和SinoMed。檢索文獻時間從建庫至2021年5月。中文檢索詞“生物瓣膜”“生物瓣”“心臟生物瓣膜”“生物心臟瓣膜”“機械瓣膜”“機械瓣”“心臟機械瓣膜”“機械心臟瓣膜”，英文檢索詞“tissue valve”“bioprosthesis”“biological valve”“biological heart valve”“biological valves”“bioprosthetic valve”“xenograft”“mechanical valve”“mechanical heart valve”“mechanical valves”。檢索策略采取主題詞與自由詞相結合的方式，且經反復預檢后確定。

1.2 納入及排除標準

納入標準：研究類型為隊列研究；研究對象為50～70歲需要行AVR同時進行或者不進行冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者；采用BV或MV進行AVR；平均隨訪時間≥5年；主要結局指標為長期生存率、全因死亡率、早期死亡率(術后30 d死亡率)和晚期死亡率；次要結局指標為出血事件、卒中、瓣膜結構性衰敗(structural valve deterioration，SVD)、再次手術和人工瓣膜感染性心內膜炎(prosthetic vale endocarditis，PVE)發生率。結局指標的具體定義參考心臟瓣膜術后并發癥及死亡事件報告指南[9]。排除標準：接受其他心臟手術；隊列研究未進行傾向化匹配；內容相同或重復發表論文及會議論文；無法獲得全文、信息不全無法進行數據提取的文獻。

1.3 文獻篩選

由2名研究者以互盲的形式獨立閱讀文題、摘要及全文后篩選文獻并交叉核對，如果2名研究者意見不統一時，通過討論解決或由第3名研究者判定。

1.4 資料提取

采用Excel 2010建立資料提取表格，包括研究作者、時間、國家、研究人群(病例數、年齡、同時行CABG病例數)、研究特點(隨訪時間、人工瓣膜植入時間、研究開展中心)、對照措施(人工瓣膜的類型)及結局指標(若文獻中未提及BV組和MV組長期生存率的HR及95%CI，則通過Engauge Digitizer11.1軟件從生存曲線中提取隨訪時間和相應時間點的生存率，計算HR及95%CI)。

1.5 文獻質量評價

采用紐斯卡爾-渥太華文獻質量評價量表(newcastle-ottawa scale，NOS)對隊列研究進行質量評估：包含8個項目，分為人群選擇、可比性、結果評價，5～9分為高質量研究。

1.6 統計學處理

采用RevMan 5.0進行資料的統計分析。采用I2判斷研究間的異質性，當I2<50%時，采用固定效應模型進行描述，反之采用隨機效應模型。對資料進行合并分析時，時間事件采用HR和95%CI表示，計數資料采用RR和95%CI表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢索到7 640篇文獻，經去重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10篇文獻[10-19]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的特征及質量評價

10篇文獻[10-19]均為隊列研究，其中1篇為中文文獻，9篇為英文文獻，共7 565例患者，其中BV組為3 658例，MV組為3 907例。1篇文獻[13]得分為6分，9篇文獻[10-12,14-19]得分為7分，均為高質量文獻。納入文獻特征及質量評價見表1。

表1 納入文獻的特征及質量評價

2.3 主要結局指標

2.3.1長期生存率

有9項研究[10-17,19]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后的長期生存率，各研究之間存在明顯的異質性(I2=76%，P<0.01)。meta分析結果顯示，BV組與MV組的長期生存率比較差異無統計學意義[HR=1.17，95%CI(0.98，1.40)，P=0.09]。

2.3.2早期死亡率

有8項研究[10-11,14-19]對主動脈瓣病變行BV或MV置換術后早期死亡率進行比較，各研究之間無明顯的異質性(I2=9%，P=0.36)。meta分析結果顯示BV組與MB組早期死亡率比較差異無統計學意義[RR=1.04，95%CI(0.75，1.44)，P=0.83]。

2.3.3晚期死亡率

有9項研究[10-12,14-19]對主動脈瓣病變行BV或MV置換術后晚期死亡率進行了比較，各研究之間存在明顯的異質性(I2=69%，P<0.01)。meta分析結果顯示，BV組與MB組的晚期死亡率比較差異無統計學意義[RR=1.14，95%CI(0.95，1.37)，P=0.17]。

2.4 次要結局指標

2.4.1出血事件

有9項研究[10-18]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后出血事件的發生率，各研究之間無明顯的異質性(I2=9%，P=0.36)。meta分析結果顯示BV組發生出血事件的風險較低[RR=0.60，95%CI(0.51，0.69)，P<0.01]。

2.4.2卒中

有8項研究[10-17]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后卒中的發生率，各研究之間無明顯的異質性(I2=0，P=0.84)。meta分析結果顯示，BV組與MB組卒中的發生率比較差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI(0.75，1.04)，P=0.15]。

2.4.3SVD

有3項目研究[10,16,17]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后SVD的發生率，各研究之間無明顯的異質性(I2=0，P=0.53)。meta分析結果顯示BV組發生SVD的風險較高[RR=6.87，95%CI(2.17，21.75)，P<0.01]。

2.4.4再次手術

有10項研究[10-19]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后再次手術的發生率，各研究之間無明顯的異質性(I2=40%，P=0.09)。meta分析結果顯示BV組再次手術的風險較高[RR=2.63，95%CI(2.12，3.28)，P<0.01]。

2.4.5PVE

有6項研究[10,13,15-18]比較了主動脈瓣病變行BV或MV置換術后PVE的發生率，各研究之間無明顯的異質性(I2=0，P=0.83)。meta分析結果顯示BV組發生PVE的風險較高[RR=2.06，95%CI(1.40，3.04)，P<0.01]。

3 討 論

本文結果顯示，MV組發生出血事件的發生率比BV組高(P<0.01)。MV由熱解碳、各種聚合物和金屬合金制成，因高剪切應力、血液停滯和血流分離等因素，所有的MV都容易形成血栓，會存在瓣膜完全失效和栓塞事件發生的風險[20-21]。因此其術后需要終身抗凝治療(維生素K拮抗劑終身治療)來防止血栓形成，而這種治療又會增加出血的風險。對于即將選擇MV的患者，可以選擇On-X瓣膜。因On-X瓣膜通過改進設計(獨特的入口可最大限度地增加血液流量)和材料(純碳制成的瓣膜，使其擁有更光滑的表面)來減少對抗凝血的需求，并且基于On-X瓣膜的前瞻性隨機抗凝臨床試驗的結果，FDA允許主動脈瓣位置的國際標準化比率為1.5～2.0，從而降低大出血的風險[22]。不但如此，AVR術后患者服用新型抗凝藥物(阿哌沙班和利伐沙班等)代替華法林，可降低出血事件發生率[23]。雖然BV組發生出血事件風險較小，但仍可能因其他原因接受抗凝治療[15-17]，如房顫，因此該組發生重大出血事件的風險不可忽略不計。KYTO等[18]報道MV組和BV組患者10年內重大消化道出血或死亡率相似(6.0%vs.7.4%)。

BV組SVD和再次手術的發生率高于MV組(P<0.01)。目前臨床使用的大部分BV為異種瓣膜，多為用戊二醛固定的豬主動脈瓣膜或者牛心包瓣膜[24]。然而，隨著時間的推移大部分戊二醛固定的BV會因鈣化而衰退，術后數年即發生瓣膜開口狹窄，限制血流速度，進而發生尖瓣撕裂，導致瓣膜滲漏[25]；不僅如此，又因主動脈瓣位于左心，左心壓力高，術后血流對BV沖擊力量大，導致瓣膜更容易退化[26]。FOROUTAN等[27]也通過系統評價和meta分析評估了主動脈瓣狹窄患者BV置換術后的預后，發現10年無SVD的發生率為94.0%，15年為81.7%，20年為52.0%，表明衰敗的速度在10年后迅速增加，15后衰敗的速度更快。而BV結構性衰敗后有可能會進行再次手術，與MV相比，較高的SVD發生率也會增加使用BV患者再次手術的風險。VAN GELDORP等[28]研究顯示BV位于主動脈瓣位置的患者終生再手術風險接近25%，而MV為3%。而對于即將選擇BV的患者來說，可以使用“瓣中瓣”技術把再次手術的風險降低[29]，但CHIANG等[14]研究報道了主動脈瓣再手術后30 d死亡率為9.0%，提示在選擇BV時應仔細考慮與再次手術相關的可能發病率和死亡率。雖然MV組再次手術的風險小于BV組，但納入的10項研究都表明了MV組也有再次手術的風險[10-19]，所以也不能將其忽略。

BV組PVE發生率高于MV組(P<0.001)，這與HABIB等[30]結果一致。PVE是一種危及生命的并發癥，其發生率為1%～6%，占所有感染性心內膜炎患者的10%～30%[30-32]。有研究[26]表明了BV可能比MV更容易受到細菌的侵襲，可能與BV自身特點有關，BV開放所需的壓力比MV要高，這使得血液中的細菌更容易在瓣葉滯留，破壞瓣膜，最終導致感染性心內膜炎的發生。而一旦發生了PVE，應積極進行內科治療，但當內科治療難以奏效、PVE的病原體未明確和出現充血性心力衰竭時，應積極選擇外科手術治療[33]。外科手術治療就意味著PVE發生后有再次手術的風險，TOYODA等[34]等研究表明AVR術后的感染性心內膜炎再手術率為20.6%。而MOON等[35]研究進一步的說明了BV再次手術有63%是由SVD引起，而35%是由PVE、殘留和瓣周漏引起。這也再次解釋了BV組再次手術率高于MV組的原因。

本研究存在一定的局限性，納入文獻的數量較少，沒有隨機試驗，而且不同研究之間的患者基本特征、瓣膜型號不一致；存在較大的異質性；納入的文獻中有3篇開展多中心研究，由此得出的結論證據有限；納入的10篇文獻只有6篇文獻提供了BV組和MV組的HR，有4篇文獻是從生存曲線中提取數據并計算出HR，這也會存在一定的偏差。

當前納入研究證據表明，50～70歲主動脈瓣病變患者存在出血性疾病和出血風險高的選擇BV較為合適，而在SVD、再次手術、PVE發生率方面，MV顯示出一定的優越性。但由于本研究沒有納入隨機對照研究，此結果仍有待于臨床開展多中心、大樣本研究來驗證。