地奧司明片聯合醫用彈力襪對非手術下肢靜脈曲張患者股靜脈超聲參數、凝血纖溶參數及預后的影響

孫東輝，李 治，宋 郁，張新漉，胡粉英，閆 磊，田一童

下肢靜脈曲張是下肢表淺靜脈功能障礙引起的疾病，在國內成年人群發病率為10%～25%，若未積極治療，極易引起小腿及足踝部腫脹，甚至慢性潰瘍、殘疾[1-2]。外科手術是治療下肢靜脈曲張的重要手段，成功率高，但仍有部分患者不適合手術或懼怕手術治療，故尋求一種可減輕靜脈曲張程度、促進預后改善的非手術療法顯得尤為重要[3]。醫用彈力襪是臨床常用加壓療法，可恢復并促進血液循環，在防治下肢靜脈疾病方面效果確切[4]。地奧司明片具有抑制血栓形成、改善微循環、提高靜脈張力等作用，適用于靜脈及淋巴功能不全相關癥狀(腿部疼痛、酸脹)。目前，臨床有關二者治療下肢靜脈曲張的研究集中于手術后，內容局限于療效、并發癥等方面[5-6]。本研究則將二者用于非手術下肢靜脈曲張患者治療，分析其對股靜脈超聲參數、凝血纖溶參數、血管內皮功能及預后的影響。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2021年1月我院126例非手術下肢靜脈曲張為研究對象，根據治療方法不同分為研究組和對照組，每組63例。2組性別、年齡、病程、臨床表現-病因學-解剖學-病理生理學(CEAP)分級[7]、患肢位置比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

表1 2組非手術下肢靜脈曲張基線資料比較

1.2納入與排除標準 ①納入標準：彩超及下肢靜脈造影確診單側下肢靜脈曲張；CEAP分級C2～C4級；患者均拒絕手術治療；患者知曉本研究，自愿簽署知情同意書；②排除標準：近期服用抗凝藥物者；重要臟器器質性病變者；患肢手術史者；參加其他相關醫學試驗者；無法堅持治療者；治療期間出現下肢深靜脈血栓形成等并發癥者。

1.3方法 ①對照組給予醫用彈力襪(北京金尼，Ⅰ級，壓力20～30 mmHg)，結合患者小腿及足踝周徑確定適宜尺寸，晨起規范穿戴醫用彈力襪，午休及晚上休息時脫下，適當活動患肢，注意勿久站久坐，以30 min為宜。②研究組給予地奧司明片(馬應龍藥業集團股份有限公司，國藥準字H20066737)聯合醫用彈力襪，地奧司明片0.9 g口服，2/d。2組均治療3個月。

1.4觀察指標 ①分別于治療1、3個月時，采用CEAP分級評估下肢靜脈曲張改善程度，分為C0級(無明確視觸體征，但有下肢靜脈功能不全癥狀)、C1級(毛細血管擴張或網狀靜脈)、C2級(靜脈曲張)、C3級(水腫)、C4級(皮膚或皮下組織改變)。②分別于治療前及治療1、3個月時，應用飛利浦HDI5彩色超聲儀測量股靜脈血流峰速度(Vp)、血流量(Bf)、血流平均速度(Va)；采集空腹靜脈血2 ml，肝素抗凝，應用STAGP全自動血凝儀測定纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，放射免疫法測定內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)，酶聯免疫吸附試驗測定鋅指Krüppel樣轉錄因子2(KLF2)；靜脈曲張嚴重程度采用靜脈臨床嚴重程度評分(VCSS)[8]評估，涉及色素沉著、持續時間、靜脈曲張、硬結、潰瘍直徑等10個條目，采用0～3分評分法，總分30分，分值越高靜脈曲張越嚴重；疼痛程度采用視覺模擬評分法(VAS)評估，總評分范圍0～10分，分值越高疼痛越嚴重。③比較2組不良反應及復發率，復發標準：治療結束后1個月內C0、C1級患者再次出現下肢靜脈曲張癥狀。

2 結果

2.1CEAP分級 治療1、3個月時，研究組C0級、C1級所占比例高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組非手術下肢靜脈曲張治療后CEAP分級比較[例(%)]

2.2股靜脈超聲參數 治療1、3個月時，2組股靜脈Vp、Bf、Va高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組非手術下肢靜脈曲張治療前后股靜脈超聲參數比較

2.3凝血纖溶參數 治療1、3個月時，2組D-D、FIB水平低于治療前，t-PA水平高于治療前；且研究組D-D、FIB水平低于對照組，t-PA水平高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組非手術下肢靜脈曲張治療前后凝血纖溶參數比較

2.4血管內皮功能指標 治療1、3個月時，2組ET-1水平低于治療前，NO、KLF2水平高于治療前；且研究組ET-1水平低于對照組，NO、KLF2水平高于對照組(P<0.05)。見圖2。

圖2 2組非手術下肢靜脈曲張治療前后血管內皮功能指標比較

2.5VCSS、VAS評分 治療1、3個月時，2組VCSS、VAS評分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組非手術下肢靜脈曲張治療前后VCSS、VAS評分比較分)

2.6不良反應及預后 治療3個月時，研究組出現下肢感覺遲鈍、消化不良各2例，下肢腫脹、腹瀉各1例，不良反應發生率為9.52%；對照組出現下肢感覺遲鈍、下肢腫脹各2例，不良反應發生率為6.35%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療結束后隨訪1個月，研究組和對照組均無失訪病例，復發率分別為1.96%(1/51)、8.11%(3/37)，2組復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

據統計，下肢靜脈曲張在15歲以上人群中發病率為8.6%，在45歲及以上人群中發病率為16.45%，其中女性發病率高于男性，嚴重影響患者正常生活與工作[9-10]。以往臨床治療本病常采用大隱靜脈高位結扎聯合剝脫術，但手術創傷大，并發癥明顯，部分患者拒絕手術治療。另外受到年齡、靜脈曲張程度限制，部分患者無法行手術治療。

醫用彈力襪是利用專業壓力梯度理論設計的彈力襪，具有穿戴舒適、彈力好等優點，可有效防止加壓過度所致皮下淤斑、疼痛不適。人體生物學和工程學表明，人體正常直立位時需要壓力為30～40 mmHg，坐位和仰臥位時分別需要50～60 mmHg和20～25 mmHg[11-12]。本研究選用Ⅰ級長筒型彈力襪，壓力20～30 mmHg，可在腳踝部建立最高支撐壓力，向上壓力遞減，促進下肢靜脈血液回流，改善患肢血液循環，緩解腫脹、疼痛等癥狀。本研究63例非手術治療下肢靜脈曲張患者經醫用彈力襪治療后CEAP分級、VCSS、VAS評分均得到改善，可作為對照組。目前，慢性靜脈疾病藥物治療以七葉皂苷、黃體酮類、香豆素類等為主，其中黃酮類代表藥物為地奧司明片，對淋巴管、下肢靜脈血管及毛細血管均能起到治療作用，獲得國際下肢靜脈疾病治療指南的A級推薦[13]。本研究結果顯示，治療1、3個月時，研究組CEAP分級、VCSS、VAS評分均優于對照組，表明地奧司明片可直接作用于下肢靜脈血管，促進血管收縮、舒張，加快下肢靜脈血液循環，緩解下肢疼痛、麻木癥狀，聯合醫用彈力襪可從不同機制發揮治療作用，緩解疼痛，減輕下肢靜脈曲張程度。同時本研究發現，2組不良反應發生率及復發率均無明顯差異，說明2種治療方案安全可行，可作為非手術治療下肢靜脈曲張重要手段之一。

有研究表明，血液狀態及血流動力學特征是下肢靜脈曲張的重要發病機制[14]。超聲可清晰顯現下肢靜脈走向、曲張程度、內徑、有無血栓等情況，提供動態血流動力學信息，幫助臨床醫師全面掌握患者靜脈系統狀態，確定合理治療方案。相關研究證實，下肢靜脈曲張超聲和靜脈造影結果并無顯著性差異，可作為疾病鑒別診斷及療效評估的重要手段[15]。FIB、D-D均是反映機體高凝狀態的重要指標，其水平越高說明血液高凝狀態越嚴重，血栓形成可能性越大；t-PA主要功能是啟動纖溶系統，結合FIB后可溶解血栓，減輕血液高凝狀態。現有研究證實，FIB、D-D、t-PA在下肢靜脈曲張患者中呈異常表達[16-17]。本研究數據顯示，治療1、3個月時，研究組股靜脈Vp、Bf、Va、t-PA高于對照組，D-D、FIB水平低于對照組。可能機制為醫用彈力襪產生的梯度壓力可均勻加壓于患肢，將淋巴液、血液驅向肢體近心端，緩解肢體缺血狀態，防止凝血因子聚集及對血管內膜的黏附，延緩病情進展；地奧司明片可減少炎性因子生成量，提高毛細血管通透性，改善毛細血管脆性，改善下肢微循環，糾正凝血纖溶功能紊亂。

新近研究發現，血管內皮細胞損傷是下肢靜脈曲張發病的關鍵環節[18]。ET-1、NO均為血管活性物質，可參與抑制血栓形成、調節血管功能、減輕血管壁炎癥反應等病理過程，有資料顯示，一旦發生下肢靜脈曲張，機體內皮功能受損，表現為NO降低，ET-1升高[19]。KLF2屬于轉錄因子，可調控內皮抗凝基因一氧化氮合成酶，釋放過量NO，擴張血管，抑制血栓形成。李治等[20]研究表明，KLF2在下肢靜脈曲張患者中呈低表達，隨病情好轉，其表達升高。本研究發現，治療1、3個月時，研究組ET-1水平低于對照組，NO、KLF2水平高于對照組，考慮原因與地奧司明片聯合醫用彈力襪可協同改善下肢血流動力學，糾正凝血纖溶功能紊亂有關，具體機制有待深入研究。

綜上所述，地奧司明片聯合醫用彈力襪用于非手術下肢靜脈曲張患者，有利于減輕靜脈曲張程度，糾正凝血纖溶功能紊亂，改善超聲參數及血管內皮功能，且安全性高。但本研究仍存在一定局限性，如樣本來源單一，樣本量小，可能影響研究結果科學性，將來需多中心選取樣本，提高樣本代表性，進行更為深入的研究。