銅死亡與腫瘤的關系研究進展

黃本林，付 瑞，王 寧，李曉東，孫繼芹，朱星成，段 勇

作為參與能量轉換、鐵收集、氧運輸和細胞內氧化代謝必需酶的催化輔助因子，細胞中適量的銅對生命活動是不可替代的[1]。然而，通過穩態機制可以確保細胞內的銅濃度維持在低水平，以防止細胞內有害游離銅的積累[2]。另一方面，銅固有的氧化還原特性使其對細胞既有益又有潛在毒性。Cu2+和Cu+是銅的兩種氧化態，其中Cu+被認為是細胞質還原環境中的主要形式。其他必需金屬，如鐵的毒性機制已經明確，但銅誘導的細胞毒性機制仍舊是個謎團。 最近TSVETKOV等[3]揭示了一種新的細胞死亡形式，銅依賴的細胞死亡(簡稱為銅死亡)，為一種非凋亡細胞死亡途徑。他們已經證明，銅可以直接與三羧酸循環(TCA)中的脂酰化成分結合，這些銅結合脂質化線粒體蛋白的聚集及隨之出現Fe-S簇蛋白的丟失,引發了蛋白質毒性應激和一種獨特形式的細胞死亡。遺憾的是，國內暫無銅相關細胞毒性的基礎研究和臨床試驗。為此，我們對銅死亡相關疾病生物學標志物和治療方法及藥物面臨的機遇與挑戰進行如下綜述。

1 銅與腫瘤

1.1銅增生 GE等[4]首次提出銅增生的概念，即依賴銅的生長或增殖，描述了銅通過信號通路的主要和次要效應，包括酶促和非酶促銅調節活動。銅增生將成為藥理學目標，銅信號可以被銅選擇性螯合劑抑制，或者可以被金屬離子載體激活，從而提高銅水平或在空間和時間上重新分配到細胞和亞細胞池中。……