七氟烷麻醉對發育期腦組織神經毒性作用的臨床研究進展

黃建平

537000 玉林市紅十字會醫院麻醉科，廣西 玉林

隨著麻醉技術的不斷提升，越來越多的嬰幼兒在手術中接受全身麻醉治療。七氟烷的氣血分配系數較低，且麻醉誘導快，患兒蘇醒快，對氣道刺激性非常小，能有效穩定患兒的血流動力學，廣受婦產科、兒科醫生的青睞[1-2]。但隨著對七氟烷研究的不斷深入，較多學者指出，該麻醉藥物會傷害發育期腦組織的神經元，造成一定的腦組織損傷，嚴重的可影響患兒日后的記憶功能、學習功能，而具體的作用機制臨床尚未明確[3-4]。本文就發育期腦組織的特點以及七氟烷麻醉對發育期腦組織的神經毒性作用的相關可能性機制進行闡述，希望能為嬰幼兒全身麻醉時腦組織的神經保護提供更多依據。

發育期腦組織的特點

脊椎動物的中樞神經系統主要由外胚層的神經管發育而來，再逐漸發育成大腦和脊髓。胎兒出生的時候，其大腦中的神經元數量＞10 億個，在腦源性營養因子(BNDF)、多種神經生長因子、神經遞質的不斷調節之下，嬰幼兒的腦組織逐漸趨于成熟，而在這一過程中，有＞50%的神經元會隨著大腦組織發育、成熟以及功能的建立慢慢凋亡[5-6]。在大腦發育的階段，腦組織對大腦內的環境變化極其敏感，任何的干擾均有可能導致神經元異常凋亡，損傷腦組織，阻礙腦功能的建立，進而引起大腦不可逆性損傷[7-8]。有研究指出，人類大腦發育的快速暴發期主要在于胚胎形成后的3 個月直至出生后的前3年左右，此時大腦軸突會迅速延伸，形成大量突觸，樹突快速出芽，全腦質量增加幅度提升，腦組織可塑性非常強，對大腦的內外環境變化極為敏感。全身麻醉藥物有可能對人類發育期腦組織帶來一定的危害和影響[9]。代紅雨等[10]學者在相關研究中指出，全身麻醉藥物可明顯抑制突觸蛋白的生物表達和突觸小體的有效形成，突觸在大腦神經發育活躍期、高峰期更容易受全身麻醉藥物的損害，而七氟烷則是直接通過損傷突觸發育功能，而影響新生小鼠的腦神經發育和長時記憶功能。嚙齒類動物大腦發育與人類大腦發育之間存在一定的差異性，前者的大腦發育時長遠遠短于后者，同樣的麻醉藥物暴露時間，前者對發育期大腦神經作用時間長于后者。因此，臨床對動物研究的結果存在一定的爭議性，懷疑其是否有相同對人類發育期腦組織存在相同的神經毒性作用。

七氟烷麻醉對發育期腦組織神經毒性作用的可能性機制

降低突觸的可塑性：大腦的突觸具有一定的可塑性，能根據大腦內環境的變化不斷調整和改變自身的形態和功能，適應性非常強。突觸進行改變時，主要是依靠樹突棘的數目、形態實現，其中BNDF、海馬內突觸后致密物95(PSD-95)、突觸素Ⅰ(Synapsin-Ⅰ)在突觸適應的過程中起著決定性的作用[11-13]。七氟烷進入人體后，能降低大腦中的BNDF、PSD-95、Synapsin-Ⅰ水平，抑制其表達，防止谷氨酸促使突觸改變，減少樹突棘的數目，進而降低突觸的可塑性，導致突觸無法有效傳遞各類信息，損傷大腦功能的記憶、學習功能。王加侖等[14]學者指出，新生小鼠吸入七氟烷麻醉后，其在發育期出現了恐懼記憶、空間記憶、社交記憶障礙，七氟烷會顯著降低新生小鼠的BNDF水平和神經元的功能，影響突觸的可塑性，在青春期記憶障礙、神經退行性改變中發揮一定的作用。

促使神經元異常凋亡：相關動物研究結果指出，七氟烷麻醉會誘發嚙齒類動物的大腦皮層、海馬的神經元異常凋亡，這與線粒體依賴性途徑以及死亡受體依賴性途徑有一定的關聯性[15-16]。線粒體不但可以為人體細胞提供充足的能量，還能有效調控細胞的生存和凋亡，在腦組織發育中有著不可或缺的地位。七氟烷能夠激活大腦中的氧化應激反應，改變(B 細胞淋巴瘤)Bcl家族促凋亡蛋白的表達，促使線粒體呼吸鏈斷裂和膜電位消失，大量釋放凋亡因子，從而引起神經元的異常凋亡，阻礙腦組織正常發育[17]。同時，七氟烷還能不斷激活與I 型跨膜蛋白Fas 蛋白相對膜受體，激活Caspase-8 抗體，形成死亡誘導信號，啟動凋亡級聯，干擾腦細胞脫氧核糖核酸(DNA)的修復、復制，以起到損害核結構的目的，促使神經元異常凋亡[18]。王雪冬等[19]學者也認為，七氟烷能夠誘導海馬神經元細胞的DNA 損傷和斷裂，促使海馬神經元細胞異常死亡。

誘發神經遞質失衡：神經系統需要抑制性神經遞質與興奮性神經遞質相互作用來維持平衡，以發揮其自身的功能。但七氟烷卻能抑制N-甲基-D 天冬氨酸受體(NMDA)或γ-氨基丁酸(GABA)相關受體，打破神經系統的平衡，造成神經遞質失衡，從而誘發記憶功能、學習功能障礙和行為異常[18]。NMDA 能有效激活神經元的興奮性，而GABA 是神經元發育早期不可或缺的興奮性神經遞質，在七氟烷麻醉的影響下，興奮性神經遞質會過度興奮，二者還會相互協同增加麻醉神經毒性的作用，不利于大腦的發育[20-22]。

導致神經元表型缺失：當大腦中的神經元樹突棘密度降低后，大腦的原始神經元形態便會異常改變和丟失[23-25]。微清蛋白(PV)屬于中間神經元的一種主要表型，能有效抑制新腦皮質局部環路和海馬的功能，在大腦記憶、學習、信息傳遞中發揮著重要的作用。七氟烷麻醉能導致PV 中間神經元缺失，增加發育期腦組織的興奮性，進一步損害大腦的認知功能。

結 語

七氟烷作為一種全身麻醉藥物，主要作用是保持患者術中的睡眠、鎮靜，是全身麻醉鎮靜的重要成分。七氟烷為液態，經過呼吸道吸入，在呼吸回路中，呈氣體狀態，隨氧氣進入氣道、肺泡，通過肺泡的毛細血管，吸收入血，經過血液循環，進入大腦的靶部位，產生腦部的鎮靜作用。也是一種高純度的合成化學物，是一種氣味略帶芬芳的鹵代醚類吸入性麻醉劑。對發育期腦組織會產生一定的神經毒性，這已經是客觀存在的事實。

七氟烷進入人體后，可以擴充血管以及輕微抑制心肌，同時隨著濃度增加，會引起一定的低血壓、心律增快或減慢，此時通過輸液，或給予麻黃素可以提升血壓。總之，七氟烷在麻醉醫生的合理使用下，是可以保證患者安全的。

以往臨床認為，全身麻醉會給中樞神經系統帶來一定可逆性影響，等到身體的麻醉藥代謝完畢，中樞神經系統就會完全恢復到開始的情形，不會出現任何不適。然而，此種觀念最近受到越來越多的質疑，目前為止，麻醉用藥引起的神經毒性已成為醫學上非常受關注的熱門話題。多項研究證實，不同種類的麻醉都會出現一定的神經毒性，某些麻醉藥可出現神經功能的短暫受損，一定程度影響腦部發育[26-30]。目前雖然缺乏有效證據證明動物實驗的結果與臨床存在關系，但亟需關注腦部發育時期患兒的圍手術期麻醉，盡量減少麻醉藥種類。

隨著對七氟烷不斷的研究，臨床雖然已經獲得一些針對發育期腦組織神經毒性作用機制的新進展，但受靈長類大腦神經系統復雜性或者倫理學的影響與限制，該藥物的探究難以進一步深入。隨著醫學技術的不斷發展，以及與不同學科的有效結合，相信在不久的將來臨床能夠針對七氟烷麻醉對發育期腦神經毒性的作用機制進行準確、清楚的闡述，為嬰幼兒圍手術期腦組織保護措施指明方向。