中西醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展

李紅梅， 張旭輝

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是以成纖維細(xì)胞增殖、大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集，并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變[1]，是一種常見的正常肺泡組織受損后經(jīng)異常修復(fù)而發(fā)生的結(jié)構(gòu)異常[2]，主要病理改變?yōu)椴豢赡嫘缘姆喂δ軉适А４蟛糠址卫w維化的病因不清，故將其稱為特發(fā)性肺纖維化(idopathic pulmonary fibrosis，IPF)。IPF是目前臨床上最為常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，是多種彌漫性間質(zhì)性肺疾病的共同病理改變和最終結(jié)局。IPF特征性的病理改變類型為普通型間質(zhì)性肺炎[3]，主要病理改變?yōu)榉涓C樣、網(wǎng)格狀間質(zhì)性纖維化樣改變。IPF本質(zhì)上是一種進(jìn)行性加重、肺功能不可逆性損害的慢性間質(zhì)性肺疾病。目前，該病在臨床逐漸多見，多發(fā)于中老年人，男性多于女性，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、漸進(jìn)加重，常伴干咳無痰[4]，疾病后期會(huì)發(fā)展成一種慢性虛損性疾病。該病隱匿起病，病情一般呈進(jìn)行性發(fā)展，肺功能逐漸下降，最終會(huì)因呼吸衰竭而死亡。IPF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷方法非常局限，而且創(chuàng)傷程度較大，是難治之癥, 預(yù)后較差，因病死率高于腫瘤而被稱為“類腫瘤疾病”[5]。IPF已成為呼吸系統(tǒng)疾病治療中的一大難題。綜述文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近些年來，研究者通過實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察提出了一些較為有效的方法來治療IPF，中醫(yī)和西醫(yī)對IPF的治療研究均有了新進(jìn)展，增加了治療手段，取得了較好的療效。

1 病因病機(jī)

目前該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IPF的發(fā)生可能與長期吸煙、吸入粉塵、病毒感染、反流性食管炎等因素有關(guān)[6]。中醫(yī)學(xué)對特發(fā)性肺纖維化沒有明確的記載，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“肺痿”“肺痹”等范疇[7]，其病因主要分為內(nèi)因和外因，先天稟賦不足為內(nèi)因，外邪侵襲為外因；認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制主要有外邪侵襲、肺衛(wèi)失宣，痰瘀互結(jié)、痹阻肺絡(luò)，久病損肺、肺氣虧虛，臟腑互損、病及脾腎心肝4個(gè)方面[8]。

2 西醫(yī)對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的治療進(jìn)展

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是目前治療IPF的主要藥物[9]。GC能抑制免疫炎癥反應(yīng)，對以肺泡炎癥為主要病理改變的局限性肺纖維化有效，但對較為廣泛肺間質(zhì)纖維化基本無效。臨床試驗(yàn)及觀察證明，僅有少于30%患者激素治療有效，且長期應(yīng)用激素副作用較大。黎曉紅[10]提出，短期使用糖皮質(zhì)激素利大于弊，但長期大劑量應(yīng)用GC是弊大于利，有諸多難以扭轉(zhuǎn)的副作用和不良反應(yīng)，對機(jī)體造成不可逆的損害。因此，醫(yī)學(xué)界對IPF 患者是否應(yīng)長期使用激素治療尚有較大爭議。

2.1.2 抗纖維化藥物

①吡非尼酮(pirfenidone，PFD)。馮玲芳等[11]通過設(shè)立SiO2組和SiO2+PFD組來測定羥脯氨酸(HYP)的含量，對比兩組大鼠肺纖維化的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與SiO2組對比，SiO2+PFD組大鼠的肺組織纖維化程度顯著減輕、HYP含量降低(P<0.05)。結(jié)果表明，PFD能顯著降低肺纖維化程度，具有抑制肺纖維化的作用。②尼達(dá)尼布。李云炫等[12]探究了尼達(dá)尼布與肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar epithelial type 2 cell, AEC Ⅱ)介導(dǎo)的肺泡再生之間的關(guān)系。在單次模型中，尼達(dá)尼布給藥組小鼠的SO2明顯回升，肺功能較前改善，羥脯氨酸的含量顯著下降。結(jié)果表明尼達(dá)尼布發(fā)揮了抗纖維化的作用。但在多次模型中，尼達(dá)尼布反而使β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、Axin2、原癌基因蛋白質(zhì)(c-Myc)和細(xì)胞周期蛋白 D1(Cyclin D1)蛋白的表達(dá)降低，抑制AEC Ⅱ行使干細(xì)胞的功能，表明尼達(dá)尼布無明顯的抗纖維化作用。通過以上實(shí)驗(yàn)證實(shí)：尼達(dá)尼布可以治療輕度或中度肺纖維化，而對重度IPF患者無明顯效果。③N-乙酰半胱氨酸。單純使用該藥的抗纖維化效果并不顯著。近期研究發(fā)現(xiàn)：N-乙酰半胱氨酸、潑尼松、吡非尼酮三者聯(lián)合用藥[13]可降低金屬蛋白酶(MMP)的含量，改善患者肺功能，延緩肺纖維化的速度，且療效更為持久。

2.2 非藥物治療

2.2.1 吸氧和佩戴呼吸機(jī)

對于IPF早期氣短等缺氧癥狀較重患者，應(yīng)堅(jiān)持長期低流量吸氧，流量宜設(shè)定在1.5～2.0 mL/min，條件允許情況下建議每天吸氧15 h以上。對于肺纖維化晚期患者，因其心肺功能嚴(yán)重下降、呼吸困難加劇，建議佩戴呼吸機(jī)，通過機(jī)械輔助通氣的方法改善臨床癥狀[14]，減輕心肺負(fù)擔(dān)，延緩生命。

2.2.2 肺移植

肺移植是當(dāng)前治療IPF的最有效方法。若供體肺功能基礎(chǔ)較好，則對受體非常有利。肺移植患者術(shù)后肺功能得到極大改善，生活質(zhì)量和生存期限也得到較為顯著的改善。該法最大的缺點(diǎn)是費(fèi)用極高且很難找到合適的肺源，對于多數(shù)患者來說，較難實(shí)現(xiàn)[15]。

3 中醫(yī)藥對肺間質(zhì)纖維化的治療研究進(jìn)展

3.1 單味中藥

3.1.1 黃 芪

徐昌君等[16]設(shè)置了模型組、潑尼松組和黃芪甲苷低、中、高劑量組，造模給藥后觀察小鼠轉(zhuǎn)化生長因子(TGF )-β1 水平，觀察磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)蛋白表達(dá)被抑制的程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷中、高劑量下調(diào)TGF-β1 和抑制PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平作用均優(yōu)于其他各組(P<0.05或P<0.01)，證實(shí)黃芪甲苷對肺纖維化有一定的治療作用。

3.1.2 丹 參

秦靜等[17]從丹參中提取出丹參素，將其注射入造模成功的肺纖維化大鼠體內(nèi)，結(jié)果運(yùn)用丹參素的大鼠體內(nèi)的蛋白表達(dá)水平發(fā)生了以下變化：TGF-β1、Smad3 蛋白被抑制，而Smad7 蛋白得到一定程度的提高，從而達(dá)到了阻抑肺纖維化進(jìn)一步發(fā)展的目的。

3.1.3 大 黃

屈艷等[18]發(fā)現(xiàn)大黃中的有效成分大黃酸可以通過降低微小RNA-21(miR-21)的表達(dá)水平來阻礙肺纖維化的發(fā)展。劉理靜等[19]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃素可以增強(qiáng)抗氧化能力，抑制免疫炎癥反應(yīng)，從而對肺功能起到一定的改善作用。

除上述幾種中藥外，當(dāng)歸、冬蟲夏草、三七、姜黃、虎杖、當(dāng)歸、冬蟲夏草、紅花[20]、半夏、川貝母、地龍、甘草、白藜蘆、吳茱萸[21]等均可不同程度地改善肺功能、肺纖維化，對肺間質(zhì)纖維化的治療有一定的療效，且副作用相對較小。這些研究成果為IPF的中藥治療提供了實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。

3.2 中藥復(fù)合方劑

3.2.1 益肺散結(jié)方

韓欣等[22]設(shè)置了對照組、模型組、益肺散結(jié)方組(生理鹽水)來觀察小鼠肺組織中磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)/PI3K、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)/Akt、磷酸化雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)/mTOR等通路蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益肺散結(jié)方組大鼠肺組織通路蛋白p-PI3K/PI3K、p-AKT/Akt、p-mTOR/mTOR相對表達(dá)水平均明顯較模型組降低(P<0.05)。結(jié)果證實(shí)益肺散結(jié)方對肺纖維化有一定的抑制作用。

3.2.2 芪術(shù)肺纖湯

陳星等[23]將106例IPF患者隨機(jī)分成2組，對照組進(jìn)行規(guī)范化治療，研究組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪術(shù)肺纖湯。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組對比，研究組的血清TGF-β及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 降低，肺功能和中醫(yī)證候積分得到改善。結(jié)果表明芪術(shù)肺纖湯對肺纖維化有一定的治療作用。

3.2.3 升陷湯

張旭輝等[24]用升陷湯灌胃治療肺纖維化大鼠模型，設(shè)置吡非尼酮對照組,結(jié)果：兩組大鼠肺組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、TGF-β1、Smad2蛋白的表達(dá)水平均降低， Smad7蛋白及肺表面活性蛋白(SP-D)的表達(dá)增高；升陷湯組和吡非尼酮對照組大鼠的肺泡炎癥和膠原纖維沉積程度均減輕，且升陷湯組療效更為明顯和持久、安全性更高。結(jié)果表明升陷湯對肺纖維化有一定的治療作用。

3.2.4 補(bǔ)陽還五湯

潘怡等[25]通過比較肺纖維化模型大鼠的肺泡炎和肺纖維化的改善程度、自噬細(xì)胞數(shù)量、肺組織mTOR蛋白的表達(dá)水平等，認(rèn)為補(bǔ)陽還五湯可顯著改善小鼠肺泡炎和纖維化損害程度、激活mTOR蛋白、抑制自噬細(xì)胞。結(jié)果提示該藥對肺纖維化有一定的防治作用。

3.2.5 補(bǔ)腎通絡(luò)方

劉曉等[26]觀察了補(bǔ)腎通絡(luò)方對模型組大鼠肺組織病理的改善程度，測定了TGF-β1/通路蛋白Smads的表達(dá)水平，結(jié)果提示該方可以通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads通路從而發(fā)揮抑制肺纖維化的作用。

3.2.6 麥門冬湯

杜光明[27]基于中醫(yī)之“肺與大腸相表里”理論通過實(shí)驗(yàn)證明，麥門冬湯能使肺TNF-α、TGF-β1、血清血小板衍生生長因子(PDGF)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá)水平不同程度地降低，并能減輕大鼠肺泡炎及肺纖維化的損傷程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示中醫(yī)治療肺纖維化可從腸著手，也驗(yàn)證了麥門冬湯的抗纖維化作用。 中藥湯劑治療IPF的研究遠(yuǎn)不止于此，除以上提到的幾個(gè)方劑之外，諸多研究者經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)研究及臨床診治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出瀉肺湯[28]、當(dāng)歸補(bǔ)血湯[29]等中藥方劑皆能不同程度地發(fā)揮抑制肺纖維化的作用。

3.3 其他中醫(yī)特色療法

近年來，隨著中醫(yī)特色治療的發(fā)展和進(jìn)步，越來越多的研究者及臨床醫(yī)師通過實(shí)驗(yàn)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)以下方法也可在一定程度上改善患者的肺功能，延緩肺間質(zhì)纖維化進(jìn)程。①穴位貼敷。通過緩解癥狀、補(bǔ)肺納氣從而達(dá)到平衡陰陽、調(diào)護(hù)表里的目的[30]。適用于既往有肺系基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)較弱、胸悶、氣短、咳嗽等癥狀明顯的患者。手太陰肺經(jīng)諸多穴位皆可用之[31]。②艾灸：可溫陽散寒，活血通絡(luò)。適用于陰寒內(nèi)盛證陽氣不足或有氣滯血瘀者。常用穴位有肺俞、大椎、足三里、氣海等[32]。③拔罐。可散寒除濕，活血化瘀。適用于寒濕之邪內(nèi)盛、氣滯血瘀、陽氣不足者。常用治療方法有留罐、閃罐、走罐等，位置一般選用足太陽膀胱經(jīng)和手太陰肺經(jīng)的循行線[33]。④預(yù)防治療?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“上醫(yī)治未病，中醫(yī)治欲病，下醫(yī)治已病?！盵34]預(yù)防治療對于任何一種疾病都很重要。⑤改善周圍環(huán)境。大多數(shù)肺病發(fā)生與居住環(huán)境相關(guān)，因此需要對煙塵及其他環(huán)境污染進(jìn)行消除[35]，戒煙，忌食肥甘、厚膩及辛辣煎炸等刺激性食品。⑥進(jìn)行肺功能訓(xùn)練,逐漸改善肺功能[36]。臨床常用方法有使用呼吸訓(xùn)練器鍛煉肺功能、呼吸訓(xùn)練法。⑦心理調(diào)節(jié)。在肺纖維化的嚴(yán)重階段，患者有氣喘、胸悶，甚至呼吸困難的癥狀。由于呼吸不順暢所引起的瀕危感可能會(huì)使部分患者產(chǎn)生緊張情緒，故調(diào)節(jié)情緒也是一個(gè)很重要的方面。應(yīng)注意引導(dǎo)患者，使其保持穩(wěn)定情緒以利于疾病的恢復(fù)。⑧食療。中藥有許多藥物可藥食同源，如人參、西洋參、黨參等均歸肺經(jīng)[37]，可用這類藥物與食物同煮食用，從而發(fā)揮其補(bǔ)氣益肺的功效。

4 小 結(jié)

關(guān)于IPF的治療，由于病因不清、病情較重，采用單一藥物或者方法治療效果往往不理想，而中西醫(yī)相結(jié)合的治療方法有較為明顯的優(yōu)勢——采用西藥控制急性期感染，配合中藥及中醫(yī)特色療法用于緩解期的治療[38]，以逐漸改善肺功能、延緩肺纖維化的進(jìn)展[39]、延長生存時(shí)間。因此，在IPF的臨床治療中，中西醫(yī)結(jié)合的治療方法是一種較為有效、值得提倡的方法[40]。近年來，經(jīng)過諸多研究者多年的努力，已經(jīng)有大量藥物應(yīng)用于臨床，且取得了一定療效，使患者獲益。預(yù)計(jì)未來還會(huì)研究出更多更有效的藥物，IPF患者的生存質(zhì)量將會(huì)明顯提高[41]。