新型冠狀病毒肺炎后激素性股骨頭壞死的病因病機及防治 *

陳國棟，金芳全，趙 慶，雍清鋒

(1.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030)

一種由病毒所導致的以嚴重急性呼吸系統綜合征為主要表現的乙類傳染病侵襲全球，有研究[1]表明，這種病毒是一種有包膜的正鏈核糖核酸(RNA)病毒，冠狀病毒分為α冠狀病毒、β冠狀病毒、γ冠狀病毒、δ冠狀病毒4個屬，多寄生于鳥類和哺乳類動物，迄今為止，人類已鑒定出7種冠狀病毒。2020年1月，引發本次傳染病的RNA病毒被世界衛生組織(WHO)命名為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)，簡稱冠狀病毒，國際委員會冠狀病毒研究小組(CSG)決定將這種病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)，由此病毒引發的呼吸系統疾病稱為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)[2]。COVID-19傳播速度快，傳播途徑包括飛沫傳播和接觸傳播，傳染性強，會對人體的呼吸系統造成嚴重的損害，可能導致呼吸窘迫綜合征，甚至其他臟器的衰竭。由COVID-19所引起的呼吸系統綜合征發展迅速，累計確診病例超過數萬例，成為全球性的公共衛生事件[3]。

1 COVID-19與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的關系及繼發性骨病的提示

1.1 COVID-19與SARS的關系

有研究[4]報道，冠狀病毒是一組病毒，分為甲型冠狀病毒和乙型冠狀病毒，容易引起上呼吸道感染，SARS患者感染的病毒和COVID-19患者感染的病毒同屬于β冠狀病毒，人類感染后，臨床表現均有發熱、咳嗽、疲勞感、白細胞和淋巴細胞減少或降低。有研究[5]發現，SARS-CoV-2與兩種蝙蝠源SARS樣冠狀病毒有96%的相似度。CHEN L等[6]通過基因測定，從2例武漢爆發的肺炎患者病例中鑒定出一種人類冠狀病毒，有87.9%的核苷酸與蝙蝠源SARS冠狀病毒同源。從病毒屬性、感染后的臨床表現不難發現，SARS-CoV-2和SARS患者感染的病毒關系緊密。

1.2 COVID-19康復后繼發性骨病的提示

在2003年由冠狀病毒引起的非典型肺炎(SARS)，中華醫學會發布的治療方案[7]中指出“醫生可根據臨床需要，對高熱且伴有嚴重中毒癥狀的SARS患者，可以使用糖皮質激素治療，建議成人的糖皮質激素使用量為80～320 mg/d，必要時可適當增加劑量”。在SARS患者呼吸系統疾病康復后，有患者出現了繼發性骨病。徐軍等[8]通過隨訪北京某醫院111例SARS康復后患者，為其雙側髖關節做核磁共振掃描，影像學提示，糖皮質激素使用量越大，股骨頭壞死率越高，用量>320 mg/d組中壞死發生率高達45.83%；并且長時間使用也會增加股骨頭壞死的風險，使用激素時間>30 d組股骨頭壞死的發生率為42.31%，發生率明顯高于激素使用時間<30 d組(19.51%)。王元浩[9]對232名運用糖皮質激素治療過的SARS患者隨訪調查，采用影像學檢查股骨頭情況，結果發現，短期內使用高劑量激素的SARS患者在用藥后2～8個月內會發生激素性股骨頭缺血壞死(SANFH)，股骨頭平均壞死率為30.4%，塌陷率為50.8%。從研究中發現，大劑量的使用糖皮質激素可能導致不同程度的SANFH。

2020年，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行的第八版)》[10]建議，在臨床診療中對于某些特殊患者，如有氧合指標進行性惡化、醫學影像學提示病情發展迅速或機體炎癥反應劇烈等情況，可考慮使用適量糖皮質激素治療。在治療病毒性肺炎時，糖皮質激素能夠抑制炎性反應[11]；但有研究[12]證實，大劑量使用糖皮質激素是造成股骨頭壞死的主要原因之一。中華醫學會骨科學分會關節外科學組聯合全國各地的專家在《新型冠狀病毒肺炎相關股骨頭壞死的快速臨床建議》[13]中提出，運用糖皮質激素可發生SANFH的現象，并且沖擊劑量大、時間長是發生股骨頭壞死的高危因素。

2 中醫學對SANFH的認識

中醫學中并無SANFH之病名，因其臨床表現為髖關節疼痛而歸屬于“骨瘺”“骨痹”“骨蝕”“歷節風”等范疇。中醫學認為，糖皮質激素屬“純陽”之品，性辛燥、甘、溫，歸脾、腎、肺經，長期服用易損傷腎陰，陰損及陽。腎為“先天之本”，陰陽俱損，腎精虧損，骨失所養，耗傷骨髓；腎氣不足，肝經失養，經脈不通，導致SANFH。筆者認為，SANFH病機雖錯綜復雜，但不外乎痰、瘀、虛，痰瘀互結為標，肝、脾、腎虧虛為本，屬于本虛標實，虛實夾雜。《素問·上古天真論篇》曰：“丈夫……五八，腎氣衰，發墮齒槁……七八，肝氣衰，筋不能動。”從新型冠狀病毒流行病學調查報告顯示，老年人群和伴有基礎疾病的人群感染后更易發展為重癥型[14]，這也符合COVID-19之后的SANFH患者，素體虛弱，元氣不足，而激素屬于外邪，外邪侵襲人體，人體經脈痹阻不通，氣血運行不暢，最后筋骨失養，形成骨痹。

3 SANFH的中醫病因病機與西醫學指標研究

3.1 肝腎虧虛證

中醫學認為，腎為先天之本，腎藏精，主骨生髓，只有腎精充足，骨關節才能活動自如，骨髓才能充養骨骼。COVID-19的發病多為年老患者[15]。年老患者腎精虧虛，腎水不足，不能滋養肝木，最后導致筋骨失養，骨脆性增加，造成股骨頭壞死及塌陷。在《張氏醫通》中提到“精不泄，歸精于肝而化清血”，說明腎精可以化血，腎精虧虛會影響血管形態和血液狀態。汪倩倩等[16]通過大鼠造模，人為造成大鼠發生SANFH，通過研究補腎方對大鼠股骨頭血管形態和血液狀態的影響，發現補腎方組的大鼠血管體積、血管表面積、血管體積分數、血管厚度均優于對照組，說明補腎方可以改善股骨頭血液循環狀態，并且服用補腎方的大鼠測得其血清中甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和載脂蛋白B含量均降低，高密度脂蛋白和載脂蛋白AL含量均顯著升高，并且SANFH大鼠的全血黏度和血漿黏度明顯升高。趙萬軍等[17]將33只雄兔用醋酸氫化潑尼松造模，通過動態觀察下丘腦—垂體—腎上腺皮質 (HPA) 軸形態和功能，以及性激素水平變化，發現糖皮質激素誘導的股骨頭壞死的中醫病機是腎陽虛證。

3.2 氣滯血瘀證

中醫學認為，“氣為血之帥，血為氣之母”，久病、大病耗傷人體正氣，氣不足則血不行，形成局部瘀血，阻塞血管，不能濡養股骨頭，久而久之發生壞死。在西醫學研究中，血液高黏度狀態標記通常作為血流流變學指標，主要表現為血漿脂質含量的變化。賈朝旭等[18]通過研究酒精、激素、創傷3種可引起股骨頭壞死的因素與血脂、凝血指標的相關分析，發現SANFH的發生于血液中血脂、凝血功能有關，通過實驗數據測得血脂、凝血功能等指標升高，這可能增加股骨頭微循環障礙。

3.3 痰瘀阻絡證

“痰瘀”作為重要證素之一，中醫學對其的研究從未停止。“痰”與“瘀”關系緊密，因瘀成痰，又可因痰致瘀。《黃帝內經》云：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血。”此為津血同源，津血是人體正常水液的總稱，津血運行失常，則化為痰瘀。COVID-19屬中醫學“瘟疫”范疇。中醫學認為，由于濕性重濁、黏膩，導致病勢纏綿，且濕邪對瘟疫發生、發展及傳變有推波助瀾的作用，使瘟疫復雜多變。濕邪與瘟疫相結合，阻滯氣機，人體氣化功能失常，水液運行障礙，化而為痰，痰阻滯脈絡，血液運行障礙，形成瘀血，最后痰瘀互結，筋骨髓竅不通，導致骨壞死。曹長征等[19]認為，痰濁與血脂的代謝有關，血中痰濁的微觀體現為血液中血脂水平的高低變化。

3.4 邪毒內蕰證

韓紅梅等[20]從COVID-19的發病環境、發病特點、證候特點、病因、病位、病機分析，發現病因病機主要是濕邪引起，濕毒侵肺，困遏脾陽，彌漫三焦，擾動營血。人體血液運行失常，不能濡養骨骼，導致股骨頭壞死。COVID-19本是“疫毒”，疫毒從外侵襲機體，內犯經絡，引起氣血痹阻，髓海失養，結果筋枯骨壞，最后股骨頭壞死。有研究[21]表明，COVID-19是一種對造血系統和止血有顯著影響的呼吸道感染。SARS-CoV-2病毒在體內外均可感染血管并引起血管損傷[22]，在COVID-19患者中，這種內皮病變可能是凝血障礙和止血激活導致血栓性疾病的起源。

4 中醫學對COVID-19康復后繼發性骨疾病的不同防治方案

中醫藥在股骨頭壞死預防及治療上已經取得了顯著成就，在《股骨頭壞死臨床診療規范》[23]中提出，對早期股骨頭壞死可以使用中藥治療，在保髖手術治療后的后期恢復過程中，采用中醫辨證輔助療法能夠提高保髖術療效。中醫學講究整體觀念和辨證論治，有很多醫家從不同的方向提出防治措施，都取得了良好的效果，發揮了中醫藥的作用。

4.1 辨證分型防治

SANFH的辨證分型治療可參考《股骨頭壞死中醫辨證標準(2019年版)》[24]。股骨頭壞死早期的主要臨床表現為髖部疼痛和關節活動受限，所以將其定為主癥，由于主癥易與髖關節其他疾病混淆，不易診斷鑒別，所以辨證時以次癥為主。

4.1.1 氣滯血瘀證

李盛華等[25]通過對隴中損傷散治療SANFH的研究，發現隴中損傷散可以作用于血管內皮細胞，影響血液黏稠度和骨內壓，提出隴中損傷散防治股骨壞死的機制可能是改變壞死股骨頭周圍的骨組織結構，促進血液循環。李盛華等[26]采用隴中損傷散治療24例36髖早期SANFH患者，有效率為92%，證明隴中損傷散能夠治療早期SANFH。隴中損傷散對早期SANFH的實驗研究已經成熟，但臨床研究上有效數據較少，還需要進一步加強。

4.1.2 痰瘀阻絡證

《醫宗必讀·痰飲》曰：“脾為生痰之源。”《景岳全書》曰：“五臟之病，雖俱能生痰，然無不由乎脾生。蓋脾主濕，濕動則生痰，故痰之化，無不在脾。”所以邪氣入侵機體，損傷脾胃，則生痰濕，阻滯氣機，形成痰瘀。對痰瘀阻絡導致的SANFH治以健脾化痰，活血通絡為主。徐浩等[27]闡述了SANFH的病因病機及治療，確立該病的防治原則為補腎健脾、活血通絡。田能等[28]通過來航雞實驗，以免疫組織化學法檢測股骨頭內血管內皮生長因子(VEGF)水平，發現使用健脾活血方的實驗對象的VEGF升高，健脾活血方能有效改善股骨頭微循環障礙，實驗中的健脾活血方由中國中醫科學院中藥研究所提供，其主要成分由茯苓、桂枝、白術、黨參、法半夏、當歸、川芎等組成。

4.1.3 經脈痹阻證

對于辨證為經脈痹阻的患者，治療以補氣活血、通痹活絡為主，中藥多用黃芪、當歸、三七。由浙江省中醫院研制的芪參健骨顆粒，主要成分由黃芪、丹參、杜仲、當歸、菟絲子、延胡索等中藥組成。章建華等[29]通過對大鼠糖皮質激素誘導建立股骨壞死模型，每日口服芪參健骨膏，觀察大鼠骨組織的變化，測量骨密度及骨強度，檢測大鼠靜脈血中血鈣、血磷等客觀指標，發現服用藥物的大鼠骨密度、血鈣、血磷的含量較模型組明顯升高，表明芪參健骨顆粒能夠有效防治股骨頭壞死。劉建軍等[30]通過對41例早期SANFH運用自擬方“芪歸養骨方”聯合體外沖擊波干預治療，統計受試者的視覺模擬(VAS)評分及髖關節功能(Harris)評分，與治療前和空白對照組對比，差異均有統計學意義，說明以黃芪、當歸為主的芪歸養骨方能夠改善患者髖關節活動功能，減輕患者髖關節部位疼痛，防治股骨頭壞死進一步塌陷。

4.1.4 肝腎虧虛證

感染COVID-19后的股骨頭壞死患者本身就正氣不足，邪氣入侵，后期由于使用激素，更損傷正氣，最后導致肝腎虧虛，形成SANFH，治療以補益肝腎、強筋壯骨為主。夏天衛等[31]利用現代網絡計算研究平臺，對補腎活血湯治療SANFH的作用機制進行研究，發現補腎活血湯可能通過調節TLR4/NF-κB和血管內皮生長因子信號傳遞發揮補腎壯骨、活血化瘀的功效。劉鋅等[32]通過動物實驗，發現右歸飲能顯著提高SANFH造模大鼠骨髓間充質干細胞自噬蛋白表達，使成骨分化上調，防治SANFH發生。

4.2 辨證分期防治

侯德才根據中醫辨證將缺血性股骨頭壞死分為早期(氣滯血瘀型)、中期(肝腎不足、氣虛血弱型)、晚期(氣血雙虛型)[33]。早期處方：丹參、全蝎、三棱、牛膝、甘草片、蜈蚣、當歸、地龍、赤芍、桃仁；活血化瘀，行氣通絡，補肝腎。中期處方：當歸、黨參、土貝母、白芍、狗脊、穿山甲、干姜、炙甘草、蜈蚣；補髓益腎，益肝健脾，活血化瘀。晚期處方：紅參、白術、三棱、黃芪、當歸、熟地黃、蜈蚣、干姜、肉桂、制馬錢子；補益氣血，兼補肝腎。趙德偉等[34]根據血供障礙將股骨頭壞死分為3期，即靜脈瘀滯期一般采用髓心減壓術治療，動脈收縮期多采用髖周帶血管蒂骨瓣移植，動脈閉塞期以髖周帶血管蒂骨瓣移植聯合骨折釘支撐治療。

4.3 聯合治療

譚旭儀[35]運用補腎、活血、祛痰3種中醫治法聯合治療SANFH，分別對實驗對象予以右歸飲為代表方劑的補腎治療，以桃紅四物湯為代表方劑的活血治療，以苓桂術甘湯為代表方劑的祛痰治療，發現3種治法作用機制不同，聯合治療SANHF療效更好。杜烔等[36]通過運用針灸、推拿手法、內服仙靈骨葆中醫綜合療法治療SANFH 31例，針刺環跳、腎俞、阿是穴舒筋通絡，推拿放松股四頭肌、內收肌群，對髖關節進行拔伸牽引以此加強血液循環，內服仙靈骨葆，結果表明，中醫綜合療法療效更好。劉江[37]通過中藥、推拿、功能鍛煉中醫三聯療法治療SANFH，以中醫辨證進行加減，Ⅰ～Ⅲ期患者藥方中加入活血化瘀藥，并對腹股溝動脈處按摩，指導患者進行髖關節屈伸、內收外展、內外旋轉的預防性練功、Ⅳ期患者藥方中加入祛邪藥物，并對腰陽關、命門、涌泉穴、足三里、陽陵泉按揉，指導患者單腳下蹲、單腿站立等功能康復鍛煉，VAS疼痛評分降低，關節活動度提高。吳曉音[38]在治療早期激素性股骨頭壞死療效觀察中，將90例SANFH患者分為3組，分別采用單純中醫治療，即活骨湯(紅花、桃仁、當歸、穿山甲、甘草片、地龍、牛膝、白芍、丹參、川續斷)治療；單純西醫治療，即口服尼莫地平片；中西醫結合治療，即西藥加中藥，并進行常規的康復訓練。結果發現，采用中西醫結合治療臨床效果顯著，可提高患者生活質量。

5 小 結

糖皮質激素在COVID-19的治療中雖然對重癥患者有顯著的臨床療效，但在重癥患者康復后由于使用糖皮質激素造成的SANFH是臨床醫生不得不面對的實際問題。筆者從中西醫的角度探討SANFH的中醫病因病機及西醫學指標研究，并從不同的角度提出防治措施。激素性股骨頭壞死的病機是復雜的、多因素的，國內外學者從不同的方向研究提出不同的學說，但是并沒有闡明確切的發病機制，中醫學歷經幾千年而經久不衰，辨證理論成熟，基于中醫學理論對SANFH病因病機的認識，以及對其預防與治療有得天獨厚的優勢。筆者認為，SANFH的病機為本虛標實，肝、脾、腎三臟虛為本，痰、瘀標為實，并且痰、瘀既是病因又是病理產物，肝虛不能疏泄，脾虛不能升清，腎虛不能氣化，津液不能正常排出，化為痰，阻滯脈絡，瘀而不通，反過來又影響臟腑功能。所以，治療中應當扶正兼顧祛邪。在治療的研究上，西醫動物實驗偏多，臨床生物實驗數據較少，因此，西醫對激素性股骨頭壞死的研究還有廣闊的前景，在今后的研究中，將動物實驗研究與臨床研究相結合，為臨床提供數據支持。隨著國內COVID-19疫情的控制，后期疫情時期SANFH的防治成為新的重任，無論是中醫治療還是西醫治療，最終的目的還是減輕患者痛苦，防止或者延緩髖關節塌陷，盡量避免手術，減輕患者經濟負擔。