國(guó)家藥品抽檢質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制關(guān)鍵控制點(diǎn)分析

劉 文，王 翀，馮 磊，朱 炯△，胡增峣

（1.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 102629；2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，北京 100037）

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，不法分子不斷翻新藥品造假制劣手段，常利用藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法專屬性不強(qiáng)或檢驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)落后等方面的不足，以違法違規(guī)手段牟取不正當(dāng)利益，影響公眾用藥的安全性及有效性［1-5］。自2014年以來(lái)，國(guó)家藥品抽檢部門(mén)針對(duì)上述突出矛盾和問(wèn)題，要求承檢機(jī)構(gòu)基于標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)基礎(chǔ)開(kāi)展探索性方法研究，并根據(jù)發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)線索按程序部署相關(guān)部門(mén)對(duì)涉事生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果依法處置，以此創(chuàng)建藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制，對(duì)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后監(jiān)管有重要意義［6］。同時(shí)，也暴露出了探索性研究的科學(xué)性和靶向性不足、風(fēng)險(xiǎn)排查處置力度不夠等問(wèn)題。為此，參考人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理手冊(cè)》第Q9號(hào)技術(shù)文件（ICH Q9）中的風(fēng)險(xiǎn)管理工具危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）法對(duì)其進(jìn)行關(guān)鍵控制點(diǎn)分析，并提出建議，為進(jìn)一步完善藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 基本情況

對(duì)于探索性研究發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家藥品抽檢按對(duì)藥品質(zhì)量影響的嚴(yán)重程度采取分級(jí)管理，包括嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)核查處置和一般風(fēng)險(xiǎn)提示企業(yè)自查自糾等。探索性研究中發(fā)現(xiàn)的較嚴(yán)重的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，包括非法添加、摻雜摻假、擅自改變生產(chǎn)工藝等嚴(yán)重影響用藥安全的行為。如抗骨增生片添加含解熱鎮(zhèn)痛類抗炎化學(xué)藥，胃康靈膠囊以藥材原粉替代提取物投料等。發(fā)現(xiàn)該類風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，承檢機(jī)構(gòu)及時(shí)按程序報(bào)告。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以此為線索部署相關(guān)部門(mén)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查，采取風(fēng)險(xiǎn)控制和整改措施，依法查處違法違規(guī)行為。

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制是基于國(guó)家藥品抽檢探索性研究結(jié)果，以強(qiáng)制性手段和制裁性方式對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差采取的行政干預(yù)措施。探索性研究是我國(guó)藥品抽檢獨(dú)有的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家雖也開(kāi)展藥品抽檢，但主要是依標(biāo)檢驗(yàn)，不開(kāi)展探索性研究［7-9］。因此，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制是我國(guó)首創(chuàng)的將抽檢探索性研究結(jié)果與監(jiān)督檢查相結(jié)合的監(jiān)管策略，是對(duì)藥品監(jiān)管科學(xué)理論的進(jìn)一步豐富和發(fā)展。

據(jù)報(bào)道，近年來(lái)通過(guò)該機(jī)制對(duì)大量涉事企業(yè)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制和整改措施，相繼查實(shí)了個(gè)別生產(chǎn)企業(yè)在沉香化氣丸、復(fù)方枇杷止咳顆粒、硫酸慶大霉素片等生產(chǎn)過(guò)程中存在的使用染色飲片、少投料、不投料、使用不合格原料藥等問(wèn)題，依法依規(guī)立案查處［10］。2020年，通過(guò)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制對(duì)62家涉事企業(yè)中的59家采取風(fēng)險(xiǎn)控制和整改措施，有效率為95.16%。其中，發(fā)現(xiàn)9家生產(chǎn)企業(yè)在石斛夜光丸、元胡止痛片等品種的生產(chǎn)過(guò)程中存在違法違規(guī)行為，包括使用不合格藥材、原料藥材摻偽、擅自改變生產(chǎn)工藝、低限投料、擅自改變處方、生產(chǎn)過(guò)程操作錯(cuò)誤等行為，依法依規(guī)立案查處。可見(jiàn)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制在防控藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，打擊假冒偽劣藥品方面發(fā)揮了重要作用，有效凈化了藥品市場(chǎng)，保護(hù)了公眾的用藥安全。

2 存在的問(wèn)題

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制在取得良好監(jiān)管成效的同時(shí)，也存在無(wú)法在生產(chǎn)企業(yè)查實(shí)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。主要原因?yàn)椋糠殖袡z機(jī)構(gòu)探索性研究的科學(xué)性和靶向性不足，以及部分藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的排查處置力度不足，主要表現(xiàn)在以下方面：1）承檢機(jī)構(gòu)探索性研究結(jié)果被涉事生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)疑，認(rèn)為該研究方法的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)一步推敲，該研究結(jié)果未排除輔料的干擾、檢出成分的專屬性不強(qiáng)等；2）藥品監(jiān)督管理部門(mén)在現(xiàn)場(chǎng)檢查中僅對(duì)批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、物料購(gòu)進(jìn)記錄、投料監(jiān)控記錄等內(nèi)容進(jìn)行檢查，未見(jiàn)異常即認(rèn)為符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），卻忽略了這些記錄無(wú)法體現(xiàn)物料、人員、設(shè)施、設(shè)備、工藝、處方等可能影響藥品質(zhì)量的細(xì)節(jié)問(wèn)題，也未按承檢機(jī)構(gòu)探索性研究方法開(kāi)展樣品抽檢。

3 HACCP分析

3.1 HACCP法

ICH Q9中的HACCP法是推薦應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具之一，其危害分析是評(píng)估潛在危害，分析危害發(fā)生的原因，確定有重要影響并需解決的危害；關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）分析是指可有效控制的步驟或環(huán)節(jié)，將潛在危害轉(zhuǎn)化為被預(yù)防、降低或消除到可接受水平［11］。可借鑒HACCP理念對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制存在的上述問(wèn)題進(jìn)行危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)分析。

3.2 危害分析

國(guó)家藥品抽檢探索性研究結(jié)果是藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制的基礎(chǔ)，故其科學(xué)性和靶向性是影響藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置成效的首要因素。首先，二者不足會(huì)對(duì)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的公信力造成不良影響。公信力是藥品監(jiān)督管理部門(mén)依賴于人民群眾對(duì)監(jiān)管行為的認(rèn)可而獲得的信任，并由此形成監(jiān)管秩序，是行政能力的客觀結(jié)果，也是人民群眾對(duì)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的評(píng)價(jià)，反映了其滿意度和信任度。其次，二者不足造成藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際情況不符，藥品監(jiān)督管理部門(mén)現(xiàn)場(chǎng)檢查無(wú)效，其權(quán)威性和行政能力等必然受到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)，滿意度和信任度也會(huì)大幅降低。再次，二者不足導(dǎo)致檢查無(wú)效，藥品監(jiān)督管理部門(mén)投入的人力物力不能帶來(lái)監(jiān)管成效，浪費(fèi)監(jiān)管資源。

藥品監(jiān)督管理部門(mén)的檢查是驗(yàn)證并處置承檢機(jī)構(gòu)探索性研究發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，是對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展的源頭控制。藥品監(jiān)督管理部門(mén)的檢查力度不足不利于及時(shí)處理藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，致使公眾用藥存在安全隱患或有效性持續(xù)受到影響。同時(shí)，對(duì)于檢查發(fā)現(xiàn)存在問(wèn)題的生產(chǎn)企業(yè)，只有落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”的精神依法從嚴(yán)查處，才能震懾不法分子，促使企業(yè)和個(gè)人充分重視藥品質(zhì)量，切實(shí)采取質(zhì)量把控措施，利于保障公眾用藥安全。

3.3 CCP分析

國(guó)家藥品抽檢探索性研究是承檢機(jī)構(gòu)對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步分析研究的過(guò)程，其研究能力直接影響探索性方法和結(jié)果的科學(xué)性。同時(shí)，承檢機(jī)構(gòu)對(duì)所檢藥品可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)了解程度對(duì)于能否精準(zhǔn)鎖定問(wèn)題也至關(guān)重要，直接關(guān)系到結(jié)果能否對(duì)應(yīng)藥品生產(chǎn)過(guò)程的具體環(huán)節(jié)和要素。此外，國(guó)家藥品抽檢工作考核中，承檢機(jī)構(gòu)報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)為加分項(xiàng)，有利于承檢機(jī)構(gòu)積極開(kāi)展探索性研究，及時(shí)報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)，為藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持，但也存在部分承檢機(jī)構(gòu)為了考核加分而急功近利，積極報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)，卻對(duì)科學(xué)性和靶向性重視不足的問(wèn)題。

當(dāng)前，主要由省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)根據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查和處置。在排除承檢機(jī)構(gòu)探索性研究結(jié)果的科學(xué)性和靶向性不足的情況下，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)針對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)對(duì)涉事生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展檢查，如不能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或處置力度不足，則至少可以說(shuō)明2個(gè)方面的問(wèn)題：一是檢查能力不足，即藥品監(jiān)管部門(mén)沒(méi)有能力借助承檢機(jī)構(gòu)探索性研究結(jié)果在企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中找到對(duì)應(yīng)的缺陷，這與近年來(lái)因機(jī)構(gòu)改革使專業(yè)人員流失、監(jiān)管人員不足［12］等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題有一定關(guān)系；二是藥品監(jiān)督管理部門(mén)的檢查不夠深入，未全面排查所有風(fēng)險(xiǎn)因素。

4 應(yīng)對(duì)建議

4.1 加強(qiáng)能力建設(shè)

藥品抽檢是一門(mén)專業(yè)性較強(qiáng)的學(xué)科，對(duì)研究能力和監(jiān)管能力的要求較高。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制是監(jiān)檢結(jié)合的典范，需從業(yè)人員具有較強(qiáng)的專業(yè)背景、先進(jìn)的技術(shù)手段及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鞒绦颉Ｒ虼耍ㄗh承檢機(jī)構(gòu)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)加大綜合素質(zhì)人才的培養(yǎng)，加大專業(yè)技術(shù)裝備的投入，不斷加強(qiáng)業(yè)務(wù)能力建設(shè)。對(duì)于承檢機(jī)構(gòu)，還應(yīng)在充分調(diào)研的基礎(chǔ)上建立試驗(yàn)方法，并進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，做到方法科學(xué)、數(shù)據(jù)精準(zhǔn)，并將檢驗(yàn)數(shù)據(jù)置藥品工業(yè)化生產(chǎn)的背景中進(jìn)行分析，謹(jǐn)慎論證原因，盡可能提供佐證信息，從檢驗(yàn)數(shù)據(jù)向“檢驗(yàn)證據(jù)”轉(zhuǎn)化，不斷提高藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的科學(xué)性和靶向性。

4.2 優(yōu)化任務(wù)分配

在經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域，資源合理配置是利用科學(xué)技術(shù)管理手段，對(duì)資源系統(tǒng)進(jìn)行改造、設(shè)計(jì)、組合、布局，實(shí)現(xiàn)收益的最大化。在藥品監(jiān)管工作中，也可借鑒這一理念，從優(yōu)化任務(wù)分配的角度逆向?qū)崿F(xiàn)資源合理配置。針對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制存在的問(wèn)題，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局分配藥品抽檢任務(wù)時(shí)充分考慮各承檢機(jī)構(gòu)的能力水平和既往工作表現(xiàn)；同時(shí)，應(yīng)充分借助117家國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)和管理優(yōu)勢(shì)，不斷提升探索性研究的水平。

4.3 加強(qiáng)考核督導(dǎo)

沒(méi)有考核就沒(méi)有管理。考核是評(píng)定和推動(dòng)任務(wù)完成情況、職責(zé)履行程度的重要手段。為鼓勵(lì)先進(jìn)、懲戒落后，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制的執(zhí)行結(jié)果作為一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)納入對(duì)承檢機(jī)構(gòu)和省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)的考核范圍。對(duì)于積極報(bào)告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并能被藥品監(jiān)督管理部門(mén)查實(shí)問(wèn)題的，對(duì)承檢機(jī)構(gòu)和相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門(mén)予以全系統(tǒng)通報(bào)表?yè)P(yáng)；對(duì)于不積極報(bào)告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)或所報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)驗(yàn)證屬誤報(bào)的承檢機(jī)構(gòu)，予以全系統(tǒng)通報(bào)批評(píng)，并減少甚至取消任務(wù)分配；對(duì)于不及時(shí)按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局部署對(duì)涉事生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查的藥品監(jiān)督管理部門(mén)，要予以全系統(tǒng)通報(bào)批評(píng)，對(duì)相關(guān)責(zé)任人依法、依規(guī)、依紀(jì)嚴(yán)肅追責(zé)。

4.4 借鑒先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)

對(duì)于藥品GMP檢查，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家起步較早，經(jīng)驗(yàn)豐富。如美國(guó)的有因檢查也是基于市場(chǎng)抽檢、投訴舉報(bào)等原因開(kāi)展的現(xiàn)場(chǎng)檢查，由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）總部或監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）發(fā)起，鼓勵(lì)審評(píng)人員與檢查人員合作，以更好地實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查［13-15］。歐盟的藥品檢查注重溯源性，追溯藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用到的原料、輔料、包材等，下游環(huán)節(jié)和企業(yè)的問(wèn)題均需追溯上游環(huán)節(jié)和企業(yè)，要求對(duì)所有偏差均開(kāi)展調(diào)查，并啟動(dòng)糾正與預(yù)防程序，確保對(duì)藥品質(zhì)量無(wú)影響［16-17］。因此，建議藥品監(jiān)管部門(mén)在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制的現(xiàn)場(chǎng)檢查環(huán)節(jié)借鑒歐美國(guó)家經(jīng)驗(yàn)，打破以省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)為主的模式，提高國(guó)家藥品監(jiān)管局直接開(kāi)展飛行檢查的占比，組織承檢機(jī)構(gòu)探索性研究人員參與檢查，檢查過(guò)程中深入排查各環(huán)節(jié)、各因素，注重溯源性，并對(duì)所有偏差均開(kāi)展調(diào)查，嚴(yán)格依法、依規(guī)采取處罰和處置措施。