疫苗產品全生命周期外源因子安全性風險評估及質量控制探討

凌 媛

（國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022）

2020年版《中國藥典（三部）》中提及的外源因子，是指經無意間引入于接種物、細胞基質和（或）生產制品所用的原材料及制品中的、可復制或增殖的污染物，包括細菌、真菌、支原體、病毒等。目前關于生物制品外源因子安全性質控相關的指導原則，國際上有國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）相關技術要求（Q5A，《生物技術產品的病毒安全性評價》，以下簡稱ICH Q5A要求），世界衛生組織（WHO）相關指導原則（《動物細胞作為生物制品生產基質的建議及細胞庫的鑒定》）。我國已發布的相關指導原則有國家藥品監督管理局《疫苗生產用細胞基質的技術審評一般原則》《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》《血液制品病毒去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》，分別對細胞基質、重組生物制品和血液制品中外源因子的控制及檢測方法給予了明確規定。2020年版《中國藥典（三部）》也對生物制品病毒安全性控制提出了基本要求。2010年，WHO生物制品標準化專家委員會（ECBS）和國際藥品監管當局會議（ICDRA）曾建議WHO協助各國建立外源因子風險評估的指導原則，此后各國監管機構為有效控制生物制品的病毒安全性風險均發布了相關指導原則。2015年，WHO還針對上市疫苗產品的病毒安全性評價頒布了《在上市疫苗中發現外源因子污染后的風險評估指導原則》，提出監管部門在健康人用疫苗中如發現外源因子污染，應根據科學研究，重新對上市產品進行風險、獲益評估（安全性評估）。以上關于生物制品病毒安全性相關法規及指導原則，對生物制品（包括疫苗）的生產過程質控及產品全生命周期管理中外源因子安全性風險評估均提出了具體要求，疫苗產品可根據具體情況參照執行。

1 疫苗產品外源因子安全性風險評估及質控原則

1.1 安全性風險評估

在疫苗生產過程中，外源因子風險評估是針對細胞基質、菌毒種及其他原材料、生產各環節及最終產品進行全面的外源因子安全性風險分析，并根據制品外源因子污染的途徑制訂防控措施，以減少不確定因素導致的污染風險［1］。對于生物制品病毒安全性控制，2020年版《中國藥典（三部）》提出，需對生物制品生產全過程進行質控。為確保生物制品病毒安全性，需對細胞基質及其他原材料的來源加強控制，在生產過程中的適當環節進行外源因子檢測及評估生產工藝對病毒的清除能力，必要時應對上市產品進行病毒安全性追溯。ICH Q5A要求也提出，病毒檢測方案應覆蓋細胞庫、毒種庫、生產各階段直至產品上市的全過程。

1.2 質控原則

1.2.1 原材料引入的外源因子

疫苗產品的病毒安全性控制應以起始原材料、生產原輔料的病毒污染來源控制為始，包括對原材料病毒污染的檢測和篩查。具體如疫苗菌毒種制備及生產過程中可能需添加的動物源性材料（如培養基、蛋白胨、血清、胰蛋白酶等），以及操作者、操作環境等因素。首先應對原材料來源加強控制，建議參照《中國藥典（三部）》“（生物制品生產用原材料及輔料質量控制規程）”的相關要求，建立完整的生產用原材料和輔料內部質控原則，盡可能選擇低或無病毒安全性風險的原材料和輔料用于生物制品的生產，如采用重組技術生產的非動物來源生物材料替代動物源性生物材料等。但動物源性原材料可能用于非動物源性原材料的生產過程中，如采用蛋白酶將蛋白質消化為多肽、氨基酸等。此外，有些細胞基質可能不適應無血清培養，潛在的動物源性外源因子污染風險不可能完全消除。在生物制品生產過程中曾發生過小鼠微小病毒（MVM）污染事件［2］。故建議采用多種檢測方法加強對原材料來源的質控，在不同生產階段檢測、分析生產過程中使用原材料中可能引入的外源因子。

1.2.2 細胞庫和毒種庫相關外源因子

目前，除Vero細胞外，已有多種其他細胞系用于疫苗生產并獲批上市，如采用昆蟲細胞表達系統的重組人乳頭瘤病毒疫苗、重組流感病毒疫苗，采用中國倉鼠卵巢細胞系（CHO細胞）表達系統的重組帶狀皰疹病毒疫苗、重組乙型肝炎疫苗，采用酵母表達系統的重組乙型肝炎疫苗、重組人乳頭瘤病毒疫苗等。針對以上不同來源的細胞基質做好外源因子安全質控，對于保障疫苗產品安全性至關重要。動物來源細胞基質生產制品病毒污染的最大風險來源于起始原材料，細胞庫、毒種庫的制備過程有可能需要添加的動物源性材料及制備，以及操作環境中有可能引入潛在的外源因子。國內外法規及指導原則對細胞庫、菌毒種庫檢定提出具體要求，對細胞庫及生產終末代細胞應進行外源因子檢測，應確保不存在對人類可能具有傳染性和/或致病性的病毒等外源因子。WHO指南建議，從生產起始階段即細胞庫及菌毒種庫階段即開始實施《藥品生產質量管理規范》（GMP）。

不同種類細胞在人體內傳播致病性病毒的風險不同，故需評估生產疫苗用細胞是否具有外源因子安全性風險。ICH Q5A要求指出，含有內源性逆轉錄病毒以外的病毒細胞系能否用于生產，應由監管部門根據產品的獲益、臨床用途，污染病毒的性質、感染或致病的潛在可能性，以及工藝對病毒清除能力的評估，到對最終產品的檢測，經利弊分析后綜合考慮。對疫苗生產中最常用到的Vero細胞的相關外源因子檢測及生產質控，可參照國內外法規及指導原則對細胞庫、菌毒種庫的檢定要求進行質控。以下重點討論疫苗生產使用的其他細胞系的外源因子風險及質控。

1）采用CHO細胞生產疫苗的外源因子安全性質控

CHO細胞是治療用生物制品生產常用細胞系，適應能力強、生長快速，可實現目的蛋白高表達，且目的蛋白可在CHO細胞內實現充分的蛋白折疊和翻譯后修飾，可形成天然的蛋白結構。但由于CHO細胞本身具有成瘤性及逆轉錄酶活性陽性，且發現其中有內源性逆轉錄病毒樣顆粒（RVLP）的存在，這與感染性逆轉錄病毒序列相似，而感染性逆轉錄病毒具有致瘤性，理論上存在重組風險。雖然WHO曾報告，來自CHO細胞培養的治療類生物制品的細胞收獲物中有嚙齒類病毒的感染［3-5］，但無證據表明最終產品污染了嚙齒類病毒，且在采用CHO細胞表達的治療類生物制品上市后尚無病毒污染的報道。

采用CHO細胞生產的國內已上市預防用疫苗僅有蘭素史克（GSK）帶狀皰疹疫苗（50歲以上人群用）及早期乙型肝炎疫苗；基于糖基化考慮，也有企業采用CHO細胞進行重組新型冠狀病毒疫苗的研發。但在選擇預防性兒童用疫苗的生產用細胞基質時，建議慎重選用CHO細胞。若采用CHO細胞進行疫苗生產，細胞的來源及傳代馴化歷史應清晰。對于使用逆轉錄酶陽性的CHO細胞用于重組蛋白的生產，ICH Q5A要求和WHO指南均要求對CHO細胞進行逆轉錄病毒感染性試驗，以確定病毒顆粒的感染性，感染性呈陽性的CHO細胞不能用于生產。采用透射電鏡檢查污染物質，應無細胞漿A型和R型逆轉錄病毒以外的污染物檢出；生產工藝需設置針對逆轉錄病毒的去除工藝，可考慮納濾、低pH孵育或陰離子層析等去除外源病毒，并應進行病毒去除驗證，獲得純化各工藝對病毒的去除能力；同時應加強對生產過程中的病毒檢測，通過逆轉錄病毒定量聚合酶鏈反應（PCR）法進行逆轉錄病毒顆粒的定量檢測，對未加工的發酵收獲液進行除常規外源因子外的逆轉錄病毒檢測，再根據純化工藝對病毒的去除能力計算終產品中內源性逆轉錄病毒樣顆粒的含量。通常建議每100萬劑量中的病毒顆粒應少于1個，即應低于1個RVLP/100萬個劑量。

2）采用昆蟲細胞生產疫苗的外源因子安全性質控

SF-9和Hi-5細胞是桿狀病毒表達系統中常用的昆蟲細胞。采用SF-9細胞生產的重組流感病毒疫苗已在國外獲批上市，采用Hi-5細胞生產的二價HPV疫苗已在我國獲得進口注冊。由于有些昆蟲細胞攜帶內源性和特異性病毒等外源因子，當采用其進行疫苗生產時，需重點關注昆蟲細胞外源因子的質控。

美國食品和藥物管理局（FDA）在2014年發文指出，在SF-9細胞中檢測到彈狀病毒的5個主要基因（N，P，M，G，L蛋白基因）的片段，幾乎含有所有主要基因組及結構蛋白，且轉錄水平能檢測到基因轉錄，電鏡能檢測到極少量的彈狀病毒顆粒。目前雖無證據表明彈狀病毒對人有感染性，但其作為生產中存在的外源病毒仍具有潛在風險。FDA建議在各生產環節應加強監測，并采用相關模型病毒進行生產工藝對病毒去除能力的驗證，監測生產過程中的病毒安全性［6］。FDA的跟蹤報道說明，目前昆蟲細胞來源的疫苗產品均可通過良好的生產過程質控，保證產品不含有外源因子的污染，確保產品的病毒安全性。

采用SF-9細胞株生產疫苗，應加強對細胞庫、毒種庫及生產過程中間品的外源因子監測，確認SF-9細胞是否含有逆轉錄病毒，并建議在原液中進一步闡明是否有逆轉錄病毒序列，開展昆蟲細胞中逆轉錄酶活性相關的轉座子風險研究。具體通過基因組、轉錄組測序，質譜分析、電鏡檢測等，闡明病毒外源因子的存在形式，確認其不是以病毒形式，而是以核酸片段形式存在，且該核酸轉錄元件不能組裝成病毒顆粒，確保產品無外源病毒污染的風險。建議用于Ⅲ期臨床生產所使用的SF-9細胞，應使用經克隆篩選后無彈狀病毒污染的細胞株，并用該細胞株重新構建的毒種庫用于疫苗制備。應對昆蟲細胞內源性和特異病毒（如彈狀病毒、蟲媒病毒）等外源因子加強檢測，通過生產工藝對病毒去除能力的驗證，最終保證產品外源因子安全性風險整體可控。

Hi-5細胞系是從BTI中粉紋夜蛾卵中分離得到，在Hi-5細胞系開發過程中曾發現羅達病毒的污染，之后經細胞系克隆篩選出新的Hi-5細胞系（Hi-5 RIX 4446細胞系）用于疫苗研究。采用Hi-5細胞生產的某產品，在研發早期的種子庫中檢測到FHVvar病毒的RNA，電鏡檢測在細胞質中觀察到病毒顆粒樣結構，企業后續采用終點稀釋法對細胞系進行克隆篩選，最終獲得不含FHVvar病毒RNA的Hi-5細胞系，并重新用于疫苗的生產。

3）其他疫苗生產用細胞基質

目前疫苗生產用其他細胞基質，如人腎上皮細胞系HEK293細胞，建議根據細胞系的來源及特點，相應增加種屬特異性病毒的檢測，如HEK293細胞來源于人，需增加對人的免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-Ⅰ）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、巨細胞病毒（HCMV）、EB病毒（EBV）、細小病毒（B19）、乳頭瘤病毒（HPV）等病毒的檢測。

1.2.3 生產工藝去除病毒能力的驗證和評估

自我國生物制品生產實施GMP以來，企業加強了生產過程檢測及生產環境監控，通過這一途徑污染外源因子的概率已大幅減少。但由于檢測方法存在局限性，要確保最終產品不存在外源因子污染，除直接檢測生產中間品和最終產品是否存在病毒外，還需驗證生產工藝能清除和/或滅活病毒的能力。事實證明，曾發生的多起污染事例就是由使用了未被認為或未被懷疑污染過的原材料而引發的。因此，有效評估生產工藝清除病毒的能力對于疫苗產品的安全性至關重要，病毒去除能力驗證可確保有效去除一些未知、無法預料或有害的病毒。

針對采用動物細胞系生產的重組制品，考慮像昆蟲細胞系本身有可能存在未知病毒的感染風險，以及在生產傳代過程中外源病毒因子有可能會擴增，生產過程需進行病毒去除工藝驗證來評估工藝對病毒的清除能力，降低外源因子污染的風險。對于重組病毒載體類疫苗及減毒活疫苗，因生產工藝不能采取特定的病毒去除工藝，外源因子質控尤其需要重視從源頭細胞庫、毒種庫起始至工藝全過程的質控，做到盡量不引入外源污染物，以及在生產各環節加強外源因子檢測，以確保產品整體外源因子風險可控。

2020年版《中國藥典（三部）》對生物制品病毒安全性控制有具體要求，對于采用非重組技術生產的滅活疫苗，生產工藝針對目標病毒的滅活處理和驗證需按具體品種的相關要求執行。對于重組病毒載體類疫苗，應建立與病毒載體特性及生產工藝特點相適應的病毒風險評估和控制要求，如對于非復制型病毒載體生產過程，應關注生產中產生復制型病毒的風險，復制型病毒載體生產應關注產生野生型病毒的風險，如可行，應評估病毒載體類疫苗純化工藝對相應病毒的清除能力。

生物制品制備過程中包含的理化工藝步驟可能具有一定的病毒清除作用，通過工藝驗證生產工藝對潛在病毒污染的整體清除作用。但當產品制備工藝不足以達到有效清除病毒、控制產品病毒安全性的目的時，應在生產過程增加特定的病毒清除工藝去除潛在的病毒。根據產品的特點設計工藝步驟和具體參數，建議設計采用不同原理、不同機制的病毒去除步驟，疫苗常用的病毒去除工藝有膜過濾法、低pH孵育法和色譜法等。某些特定病毒去除工藝可能對生物制品活性成分產生影響，導致活性成分的降解、聚合或結構改變等，應評估病毒去除工藝的參數條件對產品關鍵質量屬性的影響。

根據去除工藝的特點，選擇合適的模型病毒用于病毒清除研究。常用的模型病毒有異嗜性小鼠白血病病毒（XMuLV）、鼠細小病毒（PPV）等，XMuLV屬逆轉錄病毒，單鏈RNA有包膜病毒，直徑80～110 nm，理化耐受性較低。PPV屬細小病毒，單鏈DNA無包膜病毒，直徑18～24 nm，理化耐受性較高。另外還有偽狂犬病病毒（PRV）和呼腸弧病毒3型（Reo-3），分屬皰疹病毒和呼腸弧病毒，以及雙鏈DNA的有包膜病毒和無包膜病毒，理化耐受性均為中度。如采用低pH病毒滅活工藝，建議選擇有包膜的、對理化條件耐受能力強/范圍廣的病毒種類，如PRV、水皰性口炎病毒（VSV）；對于納濾步驟，建議選擇PPV這類粒徑小的模型病毒。

病毒去除/滅活工藝驗證研究通常是在模擬實際生產工藝的縮小規模條件下開展，考慮的因素應盡可能反映實際生產過程，說明其合理性和代表性。具體應考慮縮小規模與實際生產規模下各工藝參數的可比性或代表性，如緩沖液的選擇，柱層析的柱高、流速、pH、蛋白濃度、鹽濃度，納濾膜的材質和孔徑大小等，以及目標產品應能代表實際的生產規模水平。具體如層析柱直徑和柱體積可按比例縮小，但流穿或洗脫曲線應具有類似性，還可采用聚丙烯酰凝膠電泳（SDS-PAGE）和免疫印跡等方法檢測兩種規模下目的蛋白純度等關鍵質量屬性是否可比。病毒過濾則要求過濾器保持同類型、同品牌，跨膜壓力/流量，以及在面積校正后的總上樣體積應代表實際生產規模水平，濾膜面積可按比例縮小。驗證工藝和實際生產情況的差異難以避免，但應分析這種差異對驗證結果的影響。

病毒去除能力驗證是針對細胞及發酵收獲液檢測存在的病毒量，評估各工藝步驟去除病毒的能力，定量評估純化工藝的總體病毒清除水平。一般有效病毒清除步驟對病毒清除下降因子應大于等于4 log；如下降因子＜4 log，應盲傳3代，如無病毒檢出，可認定為有效病毒清除工藝；但病毒清除下降因子≤1 log，則為無效病毒清除步驟。2020年版《中國藥典（三部）》對生物制品病毒安全性控制強調，下降因子對數減少值不應作為病毒清除步驟有效性的絕對指標，還應考慮如指示病毒的適合性、病毒清除研究的設計、有效步驟或整體工藝病毒清除下降因子、滅活速率、清除工藝的影響因素、病毒檢測方法的靈敏度等。當生產工藝發生變更時，需要重新評估工藝對病毒清除的影響，根據影響程度，對病毒清除步驟進行必要的再驗證。即當病毒清除步驟的關鍵工藝參數如層析步驟的樹脂類型及品牌、柱床高度、流速發生變更時，病毒過濾步驟的過濾器類型及品牌、跨膜壓力/流量發生變更時，應重新開展病毒清除研究。

1.2.4 生產中間品及產品的外源因子檢測及安全性風險

外源因子檢測必須基于風險評估，除盡量確保生產過程中不引入外源病毒，如人員、設備、廠房設計及環境條件應符合GMP相關要求外，病毒檢測方案應覆蓋毒種庫、藥品生產的各個階段到終產品的整個過程。《中國藥典》、ICH Q5A要求、生物制品評價與研究中心（CBER）監管指南均建議，在生產中的適當步驟，生產中間品（如收獲液、純化液、原液等）和最終產品中進行外源因子檢測［7］，尤其在最有可能檢測到污染物的生產環節進行相關檢測。

外源因子檢測方法應根據外源因子、不同細胞基質的來源和歷史來確定［7］。病毒污染檢測結果的準確性和可靠性與污染來源、污染病毒的特性、生產工藝等密切相關，應綜合上述因素對生產過程中最適階段的中間產物或成品進行取樣和檢測，并考慮檢測病毒的種類、頻率和方法。對于檢出外源病毒污染的情況，應查找并確認污染來源，采取適當防控措施。ICH Q5A要求建議在最適合檢測出病毒污染的未加工的發酵收獲液階段進行外源因子檢測，一般使用一種或幾種細胞系進行體外篩查試驗或適用的PCR法等，要求已測出外源病毒的未加工品不得用于生產，并應分析污染原因及防控措施。

對于逆轉錄病毒和其他內源性病毒，現有法規要求的外源因子檢測可采用感染性試驗、電鏡檢測、逆轉錄酶和其他病毒特異性試驗。針對外源性病毒檢測，除可采用體內法、體外法、血吸附法、種屬特異性病毒檢測外，還可開展抗體產生試驗等。

基因測序、PCR技術、質譜技術等分子生物學技術在檢測和發現新的外源因子方面的應用已取得顯著效果，如采用新一代大規模平行測序（MPS）技術在血清和組織中發現新病毒［8］，在已上市疫苗中檢測到豬圓環病毒（PCV）污染。目前深度測序（NGS）技術已廣泛應用于疫苗、細胞系、血清及收獲物的外源因子檢測，尤其針對細胞基質內、外源病毒因子檢測并分析其對人類的致病性。此外，NGS技術不僅可檢測DNA或RNA樣本，還可檢測非細胞病變的外源因子，且檢測的靈敏度可通過測序深度進行推測和控制［9］。除NGS技術外，其他新技術的出現，如通過PCR-電噴霧電離（ESI）質譜技術（PCR-ESI/MS，Plex-ID）在Vero細胞中發現藍舌病毒，以及微陣列等技術的運用，均可提高外源因子檢測的靈敏度［10］，利于外源因子風險的質控。“ICH Q5A要求”歡迎生產商與監管部門討論采用先進檢測方法如第2代、第3代NGS技術檢測內、外源病毒。但如果NGS測序結果為陽性，則還需采用法規要求的外源因子檢測方法進行確認。

為提高病毒檢出率，建議盡量采用先進檢測方法，但需對新方法的特異性、靈敏度、精密度等進行方法學驗證。病毒檢測陰性也不能完全證明無病毒污染，應排除因取樣量不足、病毒含量低于檢測方法的靈敏度、檢測方法不適用等導致病毒檢測結果陰性的情況。

2 疫苗產品全生命周期外源因子安全性風險評估及質控

2.1 上市后的安全性質控

隨著先進檢測技術的應用及上市產品使用范圍的進一步擴大，如監測到新病毒，應及時進行分析和評估，制定疫苗產品外源因子安全性風險評估及控制策略。2020年版《中國藥典（三部）》提出，對生物制品病毒安全性控制除應體現在生物制品質量控制的全過程以外，還應體現在產品的全生命周期管理中，即必要時應通過上市后監測追溯產品的病毒安全性，保證生物制品全生命周期的病毒安全性質控。

隨著科技的進步，先進檢測技術檢測到了未曾發現的外源因子，如20世紀60年代在脊髓灰質炎病毒疫苗中發現SV40和在黃熱病疫苗中發現禽白血病病毒，PCV的污染事件等。如2010年在已上市的輪狀病毒疫苗（RV）中檢測到PCV-1型的DNA片段［11］，FDA隨即要求暫停該疫苗的生產，并對疫苗病毒安全性問題進行研究，分析PCV核酸片段的存在對疫苗使用造成的風險，經研究，該外源病毒污染主要發生在疫苗生產的初始階段，PCV DNA存在非常廣泛［12-13］，將該病毒DNA接種于豬黏膜，可得到可復制的病毒顆粒［14］，但尚無證據證明PCV對人類具有致病性。FDA通過科學研究并綜合評估風險，討論PCV的存在對疫苗使用造成的風險，以及應對風險應采取的措施，重點分析了PCV DNA的來源、PCV對人類是否致病、疫苗中是否存在完整的PCV DNA序列和病毒樣顆粒、疫苗中如果含有活性PCV是否造成人類感染等安全性問題。同時，FDA與廠商繼續深入調查、評價檢測結果，RV疫苗中PCV DNA的確切來源不明，推測可能來自細胞傳代過程中使用的豬源性胰酶，這對疫苗原材料的安全性提出了更高要求［15］。目前，GSK公司已按國外監管機構要求成功開發出PCV DNA陰性的輪狀病毒疫苗，并于2020年8月經FDA批準在說明書中明確其已去除PCV DNA。

2.2 法規及監管的要求

WHO 2015年頒布的《上市疫苗中發現外源因子的風險評估指導原則》提出，監管當局需考慮，健康人用疫苗中如發現潛在外源因子污染，可能會帶來嚴重不良事件，但另一方面，由于擔心外源因子污染導致不良反應而過早撤回疫苗，又可能會影響疫苗的可及性，帶來未免疫人群的疾病暴發。因此，監管當局應就新發現的病毒外源因子進行以下科學研究及風險評估。1）外源因子是如何檢測的：檢測識別潛在病原體方法的敏感性、特異性和有效性。2）對產品有何認知：是否是未知的外源病毒因子，臨床和非臨床是否有上市后和藥物警戒數據等相關安全性數據。評估疫苗是否存在相關潛在風險至關重要，流行病學也可為風險評估提供相關信息。3）是在哪個階段檢測到的外源因子：如是在上游細胞庫、毒種庫，生產過程的中間品，還是在終產品中檢測到，生產過程中的純化或病毒去除步驟是否對最終產品帶來風險。4）檢測到外源因子的存在形式：風險主要取決于其存在形式（如是核酸形式還是完整的病毒顆粒），是否對人類具有感染性和致病性。基于以上研究，結合流行病學、疫苗可及性、監管法規等綜合考慮，重新作出風險、獲益評估。

我國監管法規同樣要求，疫苗生產用細胞基質及菌毒種不應有外源因子的污染，既往帶有外源因子污染風險的品種均未獲得批準。2020年版《中國藥典（三部）》要求若細胞逆轉錄酶活性檢測為陽性，則需進行電鏡檢查或PCR法及感染性試驗，以確證是否存在感染性逆轉錄病毒顆粒，產生感染性逆轉錄病毒顆粒，且下游工藝不能證明病毒被清除的細胞基質不得用于生產。針對產品中發現的外源因子安全性風險問題，建議企業應分析發現外源因子污染的時間、污染發生的原因，并關注細胞庫、毒種庫中外源病毒的存在形式，建議企業跟蹤生產過程中外源因子的去除情況，加強對細胞庫、毒種庫及生產過程中間品的外源因子檢測，監測基因轉錄元件是否會組裝成完整的病毒顆粒，以及該病毒顆粒對人類的感染性及致病性等，最終確保疫苗產品外源因子安全性風險整體可控。

3 結語

研究者和監管部門應根據有關法規及指導原則的要求，對疫苗生產用不同來源細胞基質及生產過程進行外源因子安全性評價，科學分析和深入探討近年來監測到的外源因子對疫苗產品帶來的安全性風險，制訂風險防控措施，對疫苗生產全過程及產品全生命周期管理做好外源因子風險評估及質控，并進一步探索先進技術的應用。本研究可望為研究者、生產企業和監管機構提供一定借鑒。