骨關節炎患者脂代謝指標變化及其相關性分析

★ 陳曉露 劉健（.安徽中醫藥大學 合肥 30038；.安徽中醫藥大學第一附屬醫院 合肥 3303）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是以關節退化或老化為病理基礎，以關節軟骨退化、軟骨下骨反應性增生、炎癥和骨贅形成為特征［1］，以關節腫脹、疼痛或功能障礙為主要臨床表現的一類慢性關節炎性疾病。有研究表明，年齡、關節創傷、肥胖和遺傳易感性是發生OA的危險因素［2］。其中大多數人認為肥胖會增加關節受力點壓力，導致局部負重關節軟骨機械應力增加而導致骨關節炎發生。然而，并無研究明確表明肥胖與髖關節骨關節炎有強烈的聯系性，并且臨床上發現血清膽固醇水平增高與人群中骨關節病發病率增高呈正相關性。更有動物實驗表明，高脂飲食可加劇大鼠骨關節炎過程中滑膜炎的惡化［3］。筆者認為，肥胖與炎癥有一定聯系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現為血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇異常升高，高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1異常降低，進一步誘導炎性反應出現骨關節炎惡化。故為探討高脂血癥與骨關節炎的相關性，本研究收集1 145名以2016年發表的高脂血癥診斷標準為基準而取得的可用病例，圍繞骨關節炎患者高脂血癥相關參數與炎性指標來進行數據挖掘，以期發現其規律。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科就診的住院OA患者2 566例，根據有無含有高脂血癥的排納標準，本研究最終納入病例1 145例。主要選取以下指標：（1）TC及其相關參數。包括血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白A1（APO-A1）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。（2）炎癥指標。包括補體C3、補體C4、紅細胞沉降率（ESR)、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。（3）免疫指標。包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。（4）病程。

1.2 診斷標準

骨關節炎的診斷依據美國風濕病學會（ARA）推薦的KOA診斷標準。高脂血癥的診斷標準根據《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》制定。上述檢測項目合適水平為：TC＜5.2 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，APO-A1正 常范圍1.2～1.6 g/L；HDL-C＜1 mmol/L為降低；hs-CRP 0～10 mg/dL，C3 0.8～1.6 g/L，C4 0.13～0.37 g/L，IgA 0.71～3.35 g/L，IgG 7.6～16.6 g/L，IgM 0.48～2.12 g/L，ESR 2～12 mm/h。

1.3 數據挖掘

將納入的1 145例脂代謝異常骨關節炎患者的數據挖掘實驗室指標用于相關性分析和統計描述；Logistic回歸用01表為準；關聯規則以TF表為準，TC及其相關參數（TC、TG、LDL-C）、炎性指標（C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP）正常及降低取值為F，升高取值為T；TC及其相關參數（HDL-C、APO-A1）正常及升高取值定為F，降低取值定為T。

1.4 統計學方法

骨關節炎高脂血癥分類采用SPSS 22.0軟件進行頻率描述方法；骨關節炎脂代謝異常組和脂代謝正常組用兩獨立樣本t檢驗方法探索各組中免疫炎癥水平及病程有無統計學差異；代謝指標和炎性免疫指標之間的相關性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。關聯規則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關聯規則，設定最小支持度為20%，最小置信度為60%。

2 結果

2.1 患者一般情況

共納入資料完整的OA患者2 566例。2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（55.18%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73；年齡18～94歲，平均年齡（60.49±12.10）歲；住院天數（12.79±7.15）d，住院次數（1.56±1.62）次；脂代謝異常包括HDL-C降低247例（21.57%）、LDL-C升高549例（47.95%）、TC升高704例（61.48%）、TG升 高737例（64.37%）、APO-A1降 低330例（28.82%）。OA患者高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），高膽固醇血癥704例（61.48%）。見表1。

表1 患者一般情況（ ±s）

表1 患者一般情況（ ±s）

組別 n 年齡/歲 住院天數/d住院次數/次高甘油三酯血癥 737 59.84±12.02 13.07±7.49 1.57±1.71高膽固醇血癥 704 61.78±11.93 12.38±6.51 1.58±1.73

2.2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標、病程水平比較

將2 566例OA患者分為OA脂代謝異常組和OA脂代謝正常組，分別對各組的免疫炎癥指標和病程水平進行統計描述。見表2。為研究兩組免疫炎癥指標和病程水平有無臨床顯著差異，對兩組進行獨立樣本秩和檢驗，結果顯示：作為效應變量的脂代謝指標變化對其實驗室指標，OA脂代謝異常組的免疫炎癥指標水平均明顯高于OA脂代謝正常組。見表3。秩和檢驗結果顯示，兩組C3、C4、IgG的水平差異具有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。總而言之，OA脂代謝異常組的免疫炎癥水平絕大部分明顯高于OA脂代謝正常組，其病程暫未發現明顯差異。

表2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標、病程水平比較

2.3 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標相關性分析

TC與ESR、年齡、C4、C3呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相 關 性（P＞0.05）；HDL-C與hs-CRP、C3呈負相關（P＜0.01或P＜0.05），與年齡、C4呈正相關（P＜0.05或P＜0.01），與IgA、IgG、IgM無相關性（P＞0.05）；LDL-C與ESR、年齡、C4、C3呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無相關性（P＞0.05）；APO-A1與C4、hs-CRP、ESR呈負相關（P＜0.05或P＜0.01），與年齡、IgM呈正相關（P＜0.05或P＜0.01）；TG與年齡呈負相關（P＜0.01），與C3呈正相關（P＜0.01），與ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相關性（P＞0.05）。見表3。結果顯示：脂代謝指標TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG分別與年齡及免疫炎癥指標有著不同程度的相關性。

表3 HDL-C、LDL-C、APO-A1、TC、TG與免疫炎癥指標的相關性分析

2.4 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標的關聯規則分析

設定前項為TC及其相關參數（TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1），后項為其他實驗室指 標（ESR、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP、年齡、性別），設定免疫炎癥指標病理性升高或降低為T、正常范圍為F，年齡≤60為F、＞60歲為T，男性為F、女性為T，設定最小支持度為10%，最小置信度為60%。經Aprior模塊分析，TC升高與C4升高呈強關聯；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關聯；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關聯性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關聯；TG升高與C4升高呈強關聯；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關聯；女性病人與C4升高呈強關聯。以上關聯規則支持度均＞10%，置信度均＞60%。見表4。結果顯示：C4、ESR兩個指標較免疫炎癥其他指標更加受TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1病理性變化的影響。

表4 TC及其相關參數與其他實驗室指標的關聯規則分析

2.5 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標及病程的二元Logistics回歸分析

實驗室免疫炎癥指標設為自變量x，包括病程、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP，參數值降低和正常設為F，升高設為T。TC及其相關參數設為因變量y，TC、LDL-C參數值正常或降低設為F，升高設為T，HDL-C、APO-A1正常或升高設為F，降低設為T，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結果提示：TC與C3、ESR呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05）；其中C3、ESR是TC的危險因素（OR＞1）；TG與ESR呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數、C3、C4、IgA、ESR是TG的危險因素（OR＞1）；LDL-C與ESR呈 正 相 關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中IgA、ESR、C4是LDL-C的危險因素（OR＞1）；APO-A1與C4、hs-CRP呈正相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR是APO-A1的危險因素（OR＞1）；HDL-C與住院天數、IgA、hs-CRP呈正相關（P＜0.05或P＜0.01），與C4呈負相關（P＜0.05），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數、C3、hs-CRP、IgA、ESR是HDL-C的危險因素（OR＞1）。綜上所述，OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR；住院天數、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4；APO-A1的危險因素是住院天數、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR；HDL-C的危險因素是住院天數、C3、hs-CRP、IgA、ESR。見表5。

表5 LDL-C、APO-A1、TG、TC、HDL-C與免疫炎癥指標及病程的二元Logistics回歸分析

3 討論

OA是全球范圍內一種常見的關節退行性疾病，以關節軟骨的進行性破壞，軟骨下骨增生、骨贅形成，滑膜增生及無菌性炎癥改變為病理特點［4］。高脂血癥作為OA發病的重要因素，其致病機制可能是通過促進細胞因子、炎癥介質及脂肪因子的釋放，上調軟骨細胞外基質降解酶的產生［5］，導致氧化應激損傷加重，影響軟骨及軟骨下骨的營養供給等，促進軟骨下骨質軟化及炎性反應破壞骨關節進程。肥胖相關OA屬于代謝性OA的一種，肥胖引起的機械應激、全身性介質及脂肪因子的分泌、低度炎癥、代謝變化直接影響OA的發生發展［6］。近10年來有研究表明，Chemerin是一種具有趨化活性的脂肪因子，肥胖患者中Chemerin系統水平較高［7］，不僅在類風濕性關節炎患者血清中Chemerin濃度升高［8］，而且在膝骨關節炎患者關節滑液和血清中也升高，其濃度與疾病的嚴重程度顯著相關［9-11］。此外，Eisinger K等［12］、Berg V等［13］報道Chemerin可以刺激白細胞進入關節組織，增加關節軟骨細胞的炎癥信號，這無疑加劇了骨關節炎的進展。因此筆者認為肥胖與炎癥有一定聯系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現為血脂或血脂蛋白異常升高，進一步誘導炎性反應出現骨關節炎惡化，故為探討高脂血癥與骨關節炎的關聯性，收集1 145名以2016年發表的高脂血癥診斷標準為基準而取得的可用病例，圍繞骨關節炎患者高脂血癥相關參數與炎性指標來進行數據挖掘，以期發現規律。本研究顯示：2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（44.62%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73，年齡18～94歲，平均（60.49±12.10）歲，住院天數（12.79±7.15）d，住院次數（1.56±1.62）次，脂代謝異常包括TG升高737例（64.37%）、TC升高704例（61.48%）、LDL-C升高549例（47.95%）、APO-A1降低330例（28.82%）、HDL-C降低247例 （21.57%）。OA高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），其中男184例，女553例，男女比為1∶3.01；高膽固醇血癥704例（61.48%），男115例，女599例，男女比為1∶5.21。何健宜等［14］利用高脂飲食誘導C57BL/6J小鼠肥胖的方法建立骨關節炎模型，結果顯示高脂組小鼠呈現出程度不同的OA病理改變，鏡下見基質染色變淺、軟骨細胞排列紊亂、數量局部增多或減少、潮線不完整等，提示高脂血可作為預測OA患者骨退化的指標。

關聯規則的目的是挖掘出強關聯規則，而提升度反應了關聯規則兩數據集的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高，為有效的強關聯性。關聯規則本文相關性分析示，TC升高與C4升高呈強關聯；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關聯；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關聯性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關聯；TG升高與C4升高呈強關聯；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關聯；女性病人與C4升高呈強關聯。以上關聯規則支持度均＞10%，置信度均＞60%，表明免疫炎癥指標與OA患者TC、LDL-C、TG的升高及HDL-C、APO-A1的降低有強關聯性。

二元Logistics回歸分析用于數據挖掘等，回歸分析可探討引發疾病的危險因素，并根據危險因素預測疾病發生的概率等［15］。在本文主要有兩個用途：（1）找到危險因素，對于預防高脂血癥患者促進骨關節炎炎性反應進程的可能性；（2）預測骨關節炎高脂血癥出現的概率，用于風險預測。本研究分析結果示：OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR（OR＞1）；住院天數、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR（OR＞1）；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4（OR＞1）；APO-A1的危險因素是住院天數、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR（OR＞1）；HDL-C的危險因素是住院天數、C3、hs-CRP、IgA、ESR（OR＞1）。

綜上所述，OA患者脂代謝指標的異常改變對其炎癥、免疫指標呈有效的相關性，提示高脂血癥在OA的發生發展中存在著不可小覷的影響，不僅對臨床預防OA的發生提供可能性，而且對其治療和預后轉歸也有臨床參考價值。