基于出生隊列的孕早期夜間睡眠時長聯合打鼾暴露與SGA和LGA的關聯研究

王鳳慧，馬 凱，竇連杰，黃 丹，潘 穎，顧紀俊，黃朝輝，張安慧，陶 紅，郝加虎

小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)、大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)分別是指出生體質量低于同性別、同胎齡出生體質量的第十百分位數和高于同性別、同胎齡出生體質量的第九十百分位數。SGA在我國的發病率可高達9.26%[1]，LGA可高達17.7%[2]。與適于胎齡兒(appropriate for gestational age，AGA)相比，SGA與兒童認知功能減退、生長發育遲緩、社交障礙、追趕性生長及成年期代謝性疾病等相關[3]，LGA與肩難產、新生兒代謝異常、新生兒重癥監護入院、新生兒死亡、臂叢神經損傷、兒童期肥胖、成年期肥胖和糖尿病等代謝性疾病有關[4]。近年來，孕期睡眠問題引起廣泛重視，研究[5]表明包括打鼾在內的睡眠呼吸障礙、睡眠持續時長與胎兒結局相關，特別是出生體質量、胎兒生長、早產和死產。但孕期夜間睡眠時長、打鼾與SGA和LGA的研究結果并不一致且缺乏聯合作用分析。該研究基于蕪湖出生隊列探討孕產婦孕早期夜間睡眠時長、打鼾及聯合作用與SGA和LGA的關聯，為孕期保健提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象2020年10月—2021年12月，本課題組在蕪湖市婦幼保健院的婦科、產科門診招募產檢孕婦并建立孕婦隊列。采用問卷現場調查孕婦孕前及孕早期基本資料。孕婦納入標準：①蕪湖市常住居民；②有意愿在該院分娩；③單胎活產兒；④無精神疾患；⑤能清晰回答問卷題目。隨訪至分娩并獲得出生結局信息的共1 455名。排除孕早期問卷缺失18名、死胎7名、雙胎11名以及主要信息缺失12名，最終納入1 407名孕產婦。本研究已通過安徽醫科大學倫理委員會審批(批號：20180081)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 調查方法

1.2.1基礎資料調查 采用自編調查表收集孕產婦基本資料，從婦幼保健系統摘錄新生兒信息，包括孕婦特征、孕早期生活方式和環境、孕早期飲食及新生兒特征等信息。

1.2.2孕前體質指數(body mass index，BMI)、夜間睡眠時長和打鼾的評估 依據WHO的BMI分類標準將孕前BMI分為低體質量(<18.5 kg/m2)、正常體質量(18.5 ～ 23.9 kg/m2)和超重及肥胖(≥24.0 kg/m2)[6]。本研究根據睡眠時長分布和相關研究將夜間睡眠時長劃分為<7 h、7～ 9 h和≥9 h[7]。通過當面詢問的方式對孕婦本人或其家屬詢問孕婦在孕早期(<14+0周)是否打鼾，并在核對問卷時再次確認。以詢問“近1個月，您晚上睡覺時是否打鼾？”定義打鼾，不論打鼾頻率和強度，只要打鼾即可定性。

1.2.3SGA、LGA的評估 以2015—2018年9個城市新生兒出生體質量所制定的中國24～42周出生體質量百分位數值為劃分標準[8]，將出生體質量劃分為SGA(P90)。

1.3 質量控制在調查開始前，根據工作執行手冊確定問卷調查人員(本課題組研究生)工作內容(包括重點詢問問題、核對注意事項、缺失問題的查缺補漏等)，并對調查人員進行統一培訓。因部分孕婦在孕中、晚期納入，故在孕早期問卷各小題標題中重點加粗標注孕早期孕周范圍(0～13+6周)且在詢問時強調“孕前半年”、“末次月經前”和“孕14周之前”等時間概念，并在核對問卷時針對重點問題及易理解錯的問題進行核對。

1.4 統計學處理運用EpiData 3.1軟件進行數據錄入，使用SPSS 23.0軟件進行數據統計分析。應用Mantel-Haenszel χ2檢驗和Fisher精確概率法分析比較兩個有序分類人口學變量的組間差異。采用多因素Logistic回歸分析模型考察孕早期夜間睡眠時長聯合打鼾暴露與SGA和LGA的病因關聯及其性別效應。采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征1 407名孕婦平均年齡為(29.40±3.97)歲；孕早期夜間睡眠時長<7 h者有107名，≥9 h者有466名，檢出率分別為7.6%、33.1%；孕早期打鼾有286名，檢出率為20.6%；早產、SGA和LGA的發生率分別為5.3%、4.8%和14.8%。首次懷孕、初次生產的孕產婦其新生兒為SGA的風險更大(P<0.05)；孕前BMI≥24 kg/m2、打鼾、行剖宮產的孕產婦其新生兒為LGA的風險更大(P<0.05)。見表1。

表1 母嬰基本特征在AGA、SGA、LGA中的分布比較[n(%)]

2.2 孕早期睡眠時長、打鼾及聯合作用與SGA、LGA的關聯調整模型顯示，與孕早期夜間睡眠時長7～9 h相比，睡眠時長<7 h與SGA呈正相關(P<0.05)，與LGA無關聯(P>0.05)；睡眠時長≥9 h與SGA、LGA均無關聯(P>0.05)。打鼾與SGA、LGA均無關聯(P>0.05)。見表2。

表2 孕早期夜間睡眠時長、打鼾與SGA和LGA的Logistic回歸模型分析

2.3 性別分層分析調整模型顯示，與孕早期夜間睡眠時長7～9 h相比，睡眠時長<7 h僅與男嬰SGA呈正相關(P<0.01)。打鼾與SGA、LGA仍未顯示關聯(P>0.05)。見表3。

表3 孕早期夜間睡眠時長、打鼾與SGA和LGA的性別分層分析

2.4 按孕早期是否打鼾分組調整模型顯示，與孕早期夜間睡眠時長7～9 h相比，打鼾孕婦睡眠時長<7 h與SGA呈正相關(P<0.05)；不打鼾孕婦睡眠時長<7 h與LGA呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 孕早期夜間睡眠時長與SGA和LGA的Logistic回歸模型分析

3 討論

鑒于SGA、LGA對兒童近遠期的危害，在孕早期控制其危險因素具有重要公共衛生學意義。本次調查SGA的發生率為4.8%，低于李輝霞 等[9]報道的6.5%；LGA的發生率為14.8%，高于其報道的7.9%。報告率的差異可能與地域氣候、經濟水平、文化習俗等有關，或與樣本量大小、人員構成特征、調查方法和SGA、LGA劃分標準等有關。

打鼾被認為是胎兒生長和嬰兒出生體質量的決定因素。本研究結果未顯示打鼾與SGA、LGA的直接關聯，但顯示了孕早期夜間睡眠時長<7 h與SGA的關聯在打鼾孕婦中增強(OR分別為5.68和2.46)，提示打鼾可能增強孕早期睡眠時長<7 h與SGA的關聯，這可能與打鼾和夜間睡眠時長<7 h均能引起炎癥，進而破壞灌注胎盤的母體血管的正常重塑，導致胎盤血流受損有關[10-11]；孕早期夜間睡眠時長<7 h與LGA無關聯(P>0.05)，但在不打鼾孕婦中關聯顯現且呈正相關(P<0.05)，在打鼾孕婦中仍未顯示關聯(P>0.05)，可能是打鼾引起的間歇性低氧通過抗氧化能力抵抗氧化應激途徑[12]，導致孕早期夜間睡眠時長<7 h與LGA的關聯消失。

既往關于孕期夜間睡眠時長與出生體質量的關聯研究集中在孕中晚期且結果不一致，且孕期短睡眠時長的劃分點從5～8 h不等，長睡眠時長從8～10 h不等。本研究結果未顯示孕早期夜間睡眠時長≥9 h與SGA、LGA的關聯，與Wang et al[7]在孕早期觀察到的結果一致。本研究對孕早期睡眠時長與出生體質量的關聯研究進行補充并進行性別分析，結果顯示孕早期夜間睡眠時長<7 h與男嬰SGA呈正相關(P<0.05)，但因女嬰SGA樣本量較少，說明關聯存在性別差異的能力較弱，與Abeysena et al[13]研究結果類似；不同的是Abeysena et al發現孕早期睡眠時長≤8 h與SGA<10%無關(P>0.05)，但與SGA<5%呈正相關(P<0.05)。此外，本研究首次對打鼾和夜間睡眠時長進行聯合分析，結果顯示，不打鼾孕婦孕早期睡眠時長<7 h與LGA呈正相關(P<0.05)。研究結果的差異可能與夜間睡眠時長、SGA、LGA的劃分標準不一致及研究人群的差異等所致，有待進一步研究孕期夜間睡眠時長的劃分及其與胎齡兒的關聯。

目前關于孕期夜間短睡眠時長引起SGA、LGA的機制尚不清楚。孕期短夜間睡眠時長可增加胰島素抵抗，提高夜間皮質醇、胃饑餓素水平和食欲[14]，增加母嬰體質量。然而，夜間短睡眠時長還可提高瘦素水平誘發炎癥，降低NO生物有效性，抑制螺旋動脈重鑄[11]，影響胎盤營養運輸，引起宮內生長受限。夜間短睡眠時長增加的胎兒臍血睪酮僅在男嬰中表現免疫抑制性，致其易發生早產等不良圍產結局[15-16]。

本研究基于出生隊列探討孕早期夜間睡眠時長聯合打鼾暴露與SGA和LGA的因果關聯，為孕期保健提供循證依據。采用雙向性出生隊列研究設計，在出生之前收集孕期資料，因果關系明確；本研究首次探討孕婦孕早期是否打鼾對孕早期夜間睡眠時長與SGA和LGA關聯的影響，結果提示孕婦無論是否打鼾均應在孕早期保持足夠的夜間睡眠。本研究尚有不足之處：部分孕婦未在孕早期納入，盡管已進行質量控制，回憶偏倚仍不可避免；睡眠指標是非客觀測量指標，但年輕成人自我報告的睡眠異常已被證明與客觀測量指標高度相關[17]；本研究僅調查蕪湖一家醫院，存在選擇偏倚；部分結果樣本量較少，結果存在偏性。

綜上所述，孕早期夜間睡眠時長<7 h是SGA和LGA的危險因素，且打鼾可能增強其與SGA的關聯或掩蓋其與LGA的關聯。應加強孕期睡眠監測，改善孕婦睡眠狀況，降低SGA和LGA發生風險，促進母嬰健康。