脂肪重積聚與學齡前兒童代謝異常的關聯研究

李小真，樊詩琦，李春剛，嚴雙琴，2，陶芳標

體質指數(body mass index，BMI)是衡量兒童生長發育的一個綜合指標，從出生到成年期，BMI隨著年齡的增長呈現出一個變化曲線，即從出生到9月齡左右，BMI增加到一個最大值，稱為嬰兒期體脂峰值，然后逐漸下降至最低點，之后緩慢上升至成年期，BMI在最低點之后的第二次升高的現象稱為脂肪重積聚(adiposity rebound，AR)，AR發生的時間稱為AR時相，AR時相通常發生在學齡前期(4～6歲)。學齡前兒童的生長發育受年齡、個體發育水平的影響，此期不良的生長狀況會持續到兒童后期乃至成年期，增加成年期的患病風險[1]。學齡前期也是AR發生的關鍵期，不良的AR特征會對兒童的生長發育產生長期影響。該研究以優生優育隊列為基礎,以探討AR與學齡前兒童代謝異常的關聯。

1 材料與方法

1.1 研究對象基于已經建立的馬鞍山優生優育隊列(Maanshan birth cohort，MABC)，對2013年5月—2014年9月出生的3 273名單胎活產兒，定期隨訪，學齡前收集兒童靜脈血樣本2 147(65.60%)份進行代謝指標檢測。截至2021年5月，同時滿足0～6歲連續體格測量數據≥8次及學齡前代謝指標者共2 022名納入研究。

1.2 方法

1.2.1基本信息的收集 填寫課題組編制的《母嬰健康記錄表》和《學齡前兒童健康記錄表》，內容包括孕前身高、體質量、文化程度、家庭經濟狀況、6月齡內喂養方式、每日戶外活動時間等，分別在孕期保健和兒童健康檢查時由孕婦或兒童主要代養人填寫。2～3歲隊列兒童身長/高、體質量由婦幼保健專業人員測量，于隊列兒童學齡前采集空腹12～14 h的靜脈血2 ml，采用羅氏診斷產品(上海)有限公司提供的試劑測定血糖、胰島素、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、胰島素等代謝指標，同時采用兒童水銀柱式血壓計測量受試者右上臂肱動脈血壓，重復測量3次，每次間隔5 min，記錄均值。充分溝通后，進行相關信息收集，當面簽署知情同意書，研究通過了安徽醫科大學生物醫學倫理委員會審批(批號：20131195)。

1.2.2AR的判定 按照同年齡、同性別的P25和P75進行分類，BMI

1.2.3代謝異常判定標準

1.2.3.1血脂異常評定 根據兒童青少年血脂異常防治專家共識中推薦的中國2歲以上兒童青少年血脂異常標準[2]，TC≥5.18 mmol/L為高膽固醇血癥，TG≥1.70 mmol/L為高TG血癥，LDL-C≥3.37 mmol/L為高LDL-C血癥，HDL-C≤1.04 mmol/L為低HDL-C血癥；上述任意一項指標的異常即診斷為血脂異常。

1.2.3.2胰島素抵抗(insulin resistance，IR)評價 采用穩態模型計算IR指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=[空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)]/22.5，HOMA-IR≥2.8為IR[3]。

1.2.3.3血壓偏高評定 參照標準[4]收縮壓和(或)舒張壓≥同性別、年齡、身高別血壓P95定義為血壓偏高。

1.2.3.4肥胖評定 根據WHO《學齡前兒童生長發育標準》，測量的3個年齡段中至少1次判定為肥胖即納入肥胖組。參照國際糖尿病聯盟對12歲以上代謝綜合征的診斷[5]，界定以上任意兩項指標異常判定為代謝異常。

1.3 質量控制課題組工作人員均是經過統一培訓的研究生或婦幼保健人員，問卷由孕婦和帶養人填寫后，工作人員現場核查，發現問題及時糾正。體格測量及實驗室指標檢測均采用統一的方法和同一批次的儀器。

1.4 統計學處理資料運用Epi Data 3.1軟件由專人錄入，并針對各項設置核對文件，雙錄入原則對結果進行核對、糾錯。在Stata 13.0統計軟件中建立研究對象的BMI分式多項式函數的混合效應模型，擬合個體生長軌跡并計算AR。赤池信息準則(Akaike information criterion，AIC)和貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion，BIC)用來選擇擬合最優的模型，AIC和BIC絕對值越小擬合效果越好[6]。SPSS 23.0對分類資料進行χ2檢驗，Logistic回歸分析AR特征與學齡前兒童代謝異常的關聯，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的BMI生長軌跡建模結果2 022名研究對象年齡的分式多項式混合效應模型的擬合優度，見表1。鑒于當m=6、7、8時，整體BMI軌跡不規則，不能夠較好地反映兒童BMI生長情況，本研究選擇的最優模型為m=5。整體BMI軌跡的分式多項式混合效應函數為Y=69.43-0.02×(X-2)+26.27×(X-1)-83.2×(X-0.5)-16.75×ln(X)+3.25×(X0.5)。

表1 2 022名兒童的BMI分式多項式混合模型(n=2 022)

2.2 學齡前兒童代謝異常的檢出情況在納入的2 022名兒童中，代謝異常的檢出率為16.9%(341/2 022)。血脂異常檢出率為11.3%(228/2 022)，其中TC異常的檢出率為7.7%(156/2 020)，肥胖的檢出率為7.0%(132/1 881)，血壓偏高的檢出率為4.5%(90/2 022)，HDL-C的檢出率為3.9%(79/2 011)，IR的檢出率為2.6%(52/2 001)，TG異常的檢出率為2.4%(28/2 017)，LDL-C的檢出率為2.1%(43/2 022)。

2.3 母親特征、兒童特征與學齡前兒童代謝情況的單因素分析母親妊娠期糖尿病與學齡前兒童代謝異常具有顯著的統計學關聯(P<0.01)。妊娠期高血壓、6月齡內的喂養方式及兒童戶外活動時間等因素與學齡前代謝異常之間的關聯無統計學意義。見表2、3。

表2 母親特征與學齡前期兒童代謝情況的單因素分析[n(%)]

表3 兒童特征與學齡前期兒童代謝情況的單因素分析[n(%)]

2.4 AR特征與學齡前兒童代謝異常的多項式Logistic回歸分析多項式Logistic回歸分析顯示，高AR水平和AR時相提前是學齡前兒童代謝異常的危險因素(P<0.01)，低BMI水平和AR時相延遲與代謝異常之間不存在統計學關聯；調整母親特征和兒童特征等協變量后，上述結果仍然成立。見表4。

表4 AR特征與學齡前兒童代謝異常的Logistic回歸分析

2.5 AR特征與學齡前兒童血脂異常、IR、血壓偏高和肥胖的關聯與AR時點正常BMI組相比，高BMI水平組的兒童，學齡前期IR(OR=4.01，95%CI：1.97～8.17)、血壓偏高(OR=5.87，95%CI：3.30～10.44)和肥胖(OR=32.30，95%CI：15.44～67.57)的患病風險較高(P<0.01)，與血脂異常之間的差異無統計學意義；低AR水平與各代謝指標的差異無統計學意義；AR時相提前是學齡前兒童IR(OR=3.95，95%CI：1.90～8.19)、血壓偏高(OR=3.17，95%CI：1.87～5.38)和肥胖(OR=26.10，95%CI：13.28～51.32)患病的危險因素，與血脂異常之間差異無統計學意義；AR時相延遲與各代謝指標之間差異無統計學意義。

3 討論

本研究顯示，學齡前兒童代謝異常的檢出率為16.9%(341/2 022)，其中血脂異常、血壓偏高、肥胖、IR檢出率分別為11.3%、4.5%、7.0%、2.6%。肥胖檢出率與已有研究基本一致(7.87%)[7]，學齡前兒童血脂異常、血壓偏高、IR的研究較少，但有研究指出中學生血壓偏高率為11.78%[8]，學齡期兒童血脂異常的檢出率為14.9%[9]，學齡前期代謝指標異常的檢出率略低于學齡期；提示學齡前期的代謝異常可能會持續到學齡期。因腰圍的差異在幼兒中難以解釋，本研究中未將腰圍作為必要條件，這可能是本研究代謝異常檢出率較高的原因之一；另外研究對象78.83%(1 594/2 022)為城區兒童，城區兒童與農村兒童相比，戶外活動時間較少且活動形式單一，可能也是導致代謝異常檢出率較高的原因。

本研究AR時相的平均年齡為3.58歲，AR時相提前的檢出率為24.9%，AR時相≤4歲的兒童占40.0%，比以往報道的AR時相更早。挪威的一項母嬰出生隊列研究的結果指出AR時相的發生較晚，平均年齡為5.36歲[10]，西班牙的一項關于1 812名兒童的出生隊列研究報道的AR時相平均年齡為4.28歲[11]。AR時相提前是肥胖的潛在預測指標之一[10]，早期的AR特征與青春期BMI和脂肪指數增加密切相關。兒童的生長發育是一個連續的過程，生命早期的變化可能對后期的健康有著重大的影響。AR時相提前趨勢明顯，關注兒童的早期生長發育變化，制定預防策略可阻止慢性病“井噴”狀態的發生。

本研究表明，AR特征與學齡前兒童代謝異常之間存在顯著的統計學關聯，是IR、血壓偏高和肥胖的危險因素。González et al[12]發現AR時相提前與學齡期兒童更大的腰圍、更高的IR、高TG血癥和不良代謝評分有關，提示AR提前能預測學齡期兒童的代謝異常風險。Aris et al[13]的一項對1 681名兒童的隊列研究的結果指出AR提前與肥胖、IR和代謝風險評分密切相關，這一結果與嬰兒期BMI峰值無關，提示AR時相提前是心血管疾病的獨立危險因素。兒童肥胖人數的日益增加也提示高水平的AR可能是后期代謝異常的一個重要預測指標。

該研究是前瞻性出生隊列研究設計，暴露與結果之間方向性明確，研究結果可靠。研究未對幼兒期代謝指標進行檢測，不清楚幼兒期代謝異常情況。后期將持續隨訪，以期深入探討AR特征與兒童青少年乃至成人期代謝異常發生風險的關系。