老年高血壓腦出血患者急性期MMPs水平與患者病情及預后的關系*

謝勇， 李強， 吳興龍， 溫遠平

(瀘州市中醫醫院 神經外科， 四川 瀘州 646000)

高血壓相關腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是高血壓最嚴重的并發癥之一，好發于老年人，由于高血壓可導致患者腦底小動脈出現纖維樣變性、局灶性出血、血管壁強度減弱、局部微小動脈瘤形成等病理改變，所以患者出現情緒激動、過度體力勞動后可引起血壓的劇烈升高及病變血管破裂出血[1-2]。如果送醫及時、符合相關指征的老年HICH患者及時接受手術治療清除血腫后，患者神經功能恢復較好，但也有部分患者處于植物生存狀態甚至死亡。早期篩選HICH手術預后不良的高危人群，對治療方案的優化、治療結局的改善等均有重要意義[3-4]。有研究指出基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)水平變化與HICH患者的早期腦損傷相關、在保守治療效果評估中具有一定作用[5-7]，但關于MMPs水平在老年HICH患者病情評估、手術預后預測方面的作用未有明確結論。本研究通過檢測107例HICH老年患者入院時血清MMP-2、MMP-9水平，觀察這兩項指標對患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2021年1月收治的老年HICH患者107例作為HICH組，均接受急診手術治療，手術方式的選擇依據患者出血量、出血部位及機體情況進行綜合評估。納入標準：(1)發病24 h內經頭顱CT證實為高血壓性腦出血、符合臨床HICH診斷標準[8]；(2)腦出血未破入腦室；(3)年齡≥60周歲；(4)規律接受治療及檢查、臨床資料完整。排除標準：(1)發病前無外傷史、抗凝藥物服用史；(2)合并腦血管畸形、腦腫瘤等其他腦部疾患；(3)由血液系統疾病或肝臟疾病導致的血小板或凝血因子相關性腦出血；(4)既往神經系統功能缺陷；(5)合并嚴重心肝腎功能不全、無法耐受手術者。取同期接受體檢的老年健康志愿者100例作為對照組，既往無腦部疾患及外傷史、各項檢查均在正常范圍。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 收集所有HICH患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病程、發病至手術時間、手術方式、出血部位、腦出血量、手術時間、圍手術期血壓、圍術期顱內壓、圍術期C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.2.2血清MMPs水平 分別于入院或體檢時抽取外周血5 mL，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測檢測血清MMP-2和MMP-9水平。

1.2.3HICH患者的血腫及水腫量測定 HICH患者入院后根據CT影像學表現測定血腫量、水腫量峰值，使用體視學法，制定10 cm×10 cm透明塑料片，CT片上也劃分出互相垂直的線制成縱橫交錯的方格(邊長為CT片上1 cm的長度)；方格直線的交叉點代表1 cm2，將測試系統疊放在CT片上計數血腫及周圍水腫區域所占據的測點數，每層血腫或水腫上的測數點代表相應體積數值。

1.2.4獨立危險因素及預測價值分析 患者確診HICH后6個月采用格拉斯哥預后(glasgow outcome scale，GOS)評分評估預后。GOS評分分為5級：恢復良好、存在輕度缺陷但可正常生活為5級，合并輕度殘疾、可獨立生活或者在保護下工作為4級，合并重度殘疾、神志清醒、無法獨立生活為3級，植物生存狀態為2級，死亡為1級；4～5級的患者歸于預后良好組， 1～3級患者歸于預后不良組；比較兩組患者性別、年齡、發病至手術時間、手術方式、出血部位、手術時間、圍術期顱內壓、圍術期CRP水平、高血壓病程、腦出血量、術后第7天的血壓、術后第7天的顱內壓及入院時血清MMP-2和MMP-9水平，對有差異指標采用logistics回歸模型分析其危險因素；采用采用受試者工作特征(receiveroperating characteristic，ROC)曲線下面積(AUC)預測血清MMP-2、MMP-9水平對急性期老年HICH患者手術預后不良的價值。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

HICH組男57例、女50例，年齡62～77歲、平均(70.23±8.54)歲，入院時的美國國立衛生院神經功能缺損評分(national institutes of health neurological impairment score，NHISS)為8～16分、平均(13.29±1.08)分；正常對照組男52例、女48例，年齡61～79歲、平均(69.87±9.13)歲。HICH組、正常對照組的性別及年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 血清MMPs水平

結果顯示，HICH組患者入院時血清MMP-2、MMP-9的水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 HICH組入院時和對照組體檢時血清MMPs水平比較Tab.1 Comparison of serum MMPs levels between HICH group and the control

2.3 入院時HICH患者血清MMPs水平與病情的關系

HICH患者的血腫量、水腫量峰值分別為(25.58±4.10)mL和(38.10±5.27)mL。Pearson檢驗顯示，HICH患者血清MMP-2水平與腦血腫量、水腫量呈正相關(r=0.602，P=0.037；r=0.615，P=0.031)；血清MMP-9的水平與腦血腫量、水腫量呈正相關(r=0.634，P=0.023；r=0.596，P=0.041)。

2.4 影響HICH患者預后指標的單因素分析

結果顯示：預后良好組、預后不良組HICH患者的性別、年齡、發病至手術時間、手術方式、出血部位、手術時間、圍術期顱內壓、圍術期CRP水平的差異無統計學意義(P>0.05)；高血壓病程、腦出血量、術后第7天血壓、術后第7天顱內壓、血清MMP-2及MMP-9水平的差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 影響HICH患者預后指標的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of poor prognosis of HICH patients

2.5 HICH患者預后不良的多因素分析

將HICH患者的預后情況作為因變量(0=預后良好，1=預后不良)，將單因素分析中具有差異的指標包括高血壓病程、腦出血量、血清MMP-2及MMP-9水平納入logistics回歸模型。分析結果顯示：高血壓病程≥10年、腦出血量≥30 mL、術后第7天的血壓較高、術后第7天的顱內壓較高、血清MMP-2及MMP-9水平較高分別是HICH患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 HICH患者預后不良的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of poor prognosis of HICH patients

2.6 入院時MMPs水平對HICH患者預后的預測價值

ROC曲線顯示，入院時MMP-2水平預測HICH患者預后不良的最佳截斷值為68.58 mg/L，AUC=0.818、95%CI為 0.746～0.891，對應的靈敏度、特異度分別為73.08%、72.22%；入院時MMP-9水平預測HICH患者預后不良的最佳截斷值為197.90 mg/L，AUC=0.777、95%CI為0.684～0.869，對應的靈敏度、特異度分別為77.78%、77.50%。見圖1、圖2。

圖1 血清MMP-2、MMP-9水平預測HICH患者預后不良的ROC曲線Fig.1 ROC curve of MMP-2 and MMP-9 levels predicting poor prognosis of HICH patients

圖2 血清MMP-9水平預測HICH患者預后不良的ROC曲線Fig.2 ROC curve of MMP-9 levels predicting poor prognosis of HICH patients

3 討論

有研究指出HICH患者30 d死亡率高達40%，積極降低HICH患者死亡率、優化治療結局是目前臨床研究的重點之一[9-11]。MMPs是多種細胞分泌的鋅依賴性蛋白酶，可降解細胞外基質，被發現與高血壓多種并發癥的發生發展相關[12-14]。本研究結果顯示HICH組患者入院時的血清MMP-2、MMP-9的水平均較對照組高，提示急性期患者血清MMP-2、MMP-9的高表達參與了老年HICH的發生發展。有研究發現，生理狀態下腦組織MMP-2、MMP-9表達量處于低水平，在外傷炎癥等刺激下其表達量迅速增加，可能通過降解層黏連蛋白、膠原纖維等途徑直接破壞腦細胞間的緊密連接及細胞外基質，最終增加血腦屏障通透性并加劇腦水腫[15-17]。腦出血量、腦水腫程度是評估老年HICH患者病情的最直接指標[18-20]，本研究進一步分析發現HICH患者入院時的血清MMP-2、MMP-9水平與腦血腫、腦水腫峰值呈正相關，提示急性期MMP-2、MMP-9水平在評估老年HICH患者病情嚴重程度方面具有肯定作用。

老年HICH患者經急診手術治療后遠期療效仍存在較大差異，鑒于MMP-2、MMP-9在擴大腦水腫方面的作用，推測其可能在病情加重、不良預后出現中也發揮一定作用。文中將包括入院時的血清MMP-2、MMP-9在內的臨床資料納入logistics回歸模型，分析發現急性期血清MMP-2及MMP-9水平較高、高血壓病程≥10年、腦出血量≥30 mL、術后第7天血壓、術后第7天顱內壓較高分別是HICH患者預后不良的獨立危險因素。以上結果明確了急性期患者血清MMP-2、MMP-9高水平可促使老年HICH患者不良預后的出現，考慮原因為：MMP-2、MMP-9水平的異常升高可加劇腦組織炎性損傷、增加血腦屏障通透性，從而導致不良預后發生。Dang 等[21]的研究指出出血性腦卒中患者腦組織中的MMP-9表達水平上升，抑制其表達后腦出血繼發性腦損傷減輕，提示MMP-9是出血性腦卒中的治療靶點之一；Joan等[22]認為MMPs參與了腦卒中期間觸發的神經炎癥級聯反應，與治療預后間也存在緊密聯系。而在既往相關研究中也曾有證實：高血壓病程、腦出血量、術后第7天的顱內壓與HICH患者的不良預后有著密切聯系[23-25]。

為進一步明確急性期患者血清MMP-2、MMP-9水平對老年HICH患者治療預后不良的預測價值，經ROC曲線分析發現，患者血清MMP-2水平>68.58 mg/L、MMP-9水平>197.90 mg/L時對老年HICH患者預后不良具有較高的預測價值。以上結果提示急性期MMP-2、MMP-9水平測定可能在早期預測患者治療結局、個體化調整治療方案方面具有一定作用。

綜上所述，入院時的老年HICH患者血清MMP-2、MMP-9水平異常升高與患者預后不良相關，且對其治療結局具有一定的預測價值，可能成為日后老年HICH患者病情評估、預后判斷的指標之一。文中也存在一定缺陷，如納入病例數有限、數據可能存在一定偏倚等，有待后續更多研究開展深入明確。