急診經皮冠狀動脈介入術后抗凝治療對STEMI患者預后的影響*

王贇， 陳靜

(武漢大學人民醫院 心血管內科， 湖北 武漢 430060)

ST段抬高型心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 是臨床上一類極為常見且兇險的心血管疾病[1]，由于動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕后，冠脈閉塞性血栓形成導致的急性心肌缺血[2]。早期、持續、有效的再灌注是STEMI治療的關鍵，因此經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是首選的治療方法[3-4]。凝血級聯反應的激活是STEMI的起始及發展過程中的主要因素之一[5]，抗凝治療通過抑制凝血級聯反應，可有效減少血栓形成，目前在PCI術中常規應用抗凝治療被認為是必需的[6]，但PCI術后患者仍有發生不良血栓事件(如支架內血栓形成)的風險，尤其是在干預后30 d內[7]，因此PCI術后是否行抗凝治療成為研究的熱點，而國內外相關指南均無明確推薦。因此，本研究旨在探討術后抗凝治療對接受急診PCI的STEMI患者預后的影響，并分析其危險因素，爭取為臨床決策提供方向，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2020年12月接受急診PCI的STEMI患者，要求符合中華醫學會心血管病學分會2019年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI診斷標準[8]，且行急診PCI前給予負荷量雙聯抗血小板藥物治療(阿司匹林300 mg與氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg)，排除術前使用口服或靜脈抗凝藥物、有機械并發癥(室間隔破裂、乳頭肌斷裂伴急性二尖瓣關閉不全)、無隨訪記錄或隨訪<30 d的患者。共納入STEMI患者791例，其中接受術后抗凝治療患者(抗凝組)227例、未接受術后抗凝治療患者(無抗凝組)564例，然后采用鄰近法按照1 ∶1進行傾向性匹配評分，最終確定抗凝組和無抗凝組各223例，2組患者臨床資料的構成見表1。此外，抗凝組STEMI患者再根據術后抗凝藥物的應用情況分為依諾肝素組(n=178)和比伐盧定組(n=45)。所有STEMI患者均簽署知情同意書，且本研究獲得醫院臨床研究倫理委員會審核批準(WDRY2021-K054)。

1.2 治療方法

術前或術中抗凝組和無抗凝組STEMI患者均常規使用100 U/kg普通肝素(unfractionated heparin，UFH)，如果手術時間超過1 h，再根據情況由急診PCI術者決定追加使用UFH的劑量；術后抗凝治療由術者根據臨床和病變情況決定。抗凝組STEMI患者于急診PCI術后給予依諾肝素(杭州九源基因工程有限公司)0.4 mL皮下注射，1次/12 h，至術后1～3 d；或動脈穿刺前比伐盧定(江蘇豪森藥業集團有限公司)0.75 mg/kg靜脈推注負荷劑量，靜脈輸注1.75(mg/kg)/h，直至PCI后2～4 h。術后抗凝組和無抗凝組患者均被推薦維持劑量雙聯抗血小板治療至少1年[阿司匹林(意大利Bayer S.p.A)100 mg、1次/d，氯吡格雷(法國Sanofi Winthrop Industrie) 75 mg、1次/d或替格瑞洛(瑞士AstraZeneca AB)90 mg 、2次/d]。

1.3 觀察指標

1.3.1基線資料 通過住院病歷資料記錄術前抗凝組和無抗凝組STEMI患者年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管病史、心房顫動、陳舊性心肌梗死及PCI手術史，比較組間基線資料的差異。

1.3.2藥物治療資料 通過醫囑資料記錄術中或住院期間抗凝組和無抗凝組STEMI患者抗凝藥物(依諾肝素或比伐盧定)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blocker，ACEI/ARB)、凍干重組人腦利鈉肽(lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide，新活素)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonist，GPI)及主動脈內球囊反搏術的應用情況，比較組間治療方案的差異。

1.3.3急診PCI手術治療資料 通過手術記錄收集并比較抗凝組和無抗凝組STEMI患者PCI術穿刺部位的差異。

1.3.4危險分層評級(global registry of acute coronary events score，GRACE)評分 根據抗凝組和無抗凝組STEMI患者術前第1次測量的生命體征(心率、收縮壓)、輔助檢查結果(血肌酐、心肌損傷標志物、心電圖)結合既往病史進行危險分層評級，計算并比較組間GRACE評分。

1.3.5隨訪信息收集 通過門診、電話隨訪抗凝組(包括依諾肝素組和比伐盧定組)和無抗凝組STEMI患者至術后第30天，記錄患者在此期間發生的主要不良心腦血管事件[major cardiovascular and cerebrovascular adverse events，MACCE；包括全因死亡、術后再發心梗、血運重建(PCI和冠狀動脈旁路移植術)及卒中]和出血事件[9-10]。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 基線資料

與無抗凝組比較，抗凝組STEMI患者年齡更小(P<0.001)、男性比例更高(P=0.023)、GRACE評分更高(P<0.001)；急診PCI術后，抗凝組STEMI患者使用β受體阻滯劑(P=0.05)、ACEI/ARB(P=0.001)、凍干重組人腦利鈉肽的比例更高(P<0.001)，使用GPI的比例更低(P<0.001)；其余基線資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 PCI后抗凝治療的多因素分析

采用logistic回歸分析模型對表1中有統計學意義的變量進行分析，結果表明，ACEI/ARB(OR=1.569，P=0.037)、凍干重組人腦利鈉肽(OR=1.930,P=0.002)是STEMI患者術后給予抗凝治療的獨立危險因素，GRACE評分(OR=0.992,P=0.039)、GPI(OR=0.298,P<0.001)是STEMI患者術后抗凝治療的獨立保護因素。見表2。

表2 STEMI患者PCI術后抗凝治療的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of anticoagulant therapy after PCI in STEMI patients

2.3 臨床預后

與無抗凝組比較，術后抗凝組(包括依諾肝素組和比伐盧定組)STEMI患者30 d全因死亡和MACCE發生率較低、差異有統計學意義(P<0.05)，術后再發心梗、血運重建、卒中及出血的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 抗凝各亞組與無抗凝組STEMI患者30 d預后情況的比較[n(%)]Tab.3 Comparison of the prognosis for 30 d of STEMI patients between the anticoagulant subgroups and the non-anticoagulant group[n(%)]

2.4 預后Cox回歸分析

根據是否使用抗凝劑對STEMI患者進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，術后使用抗凝劑是發生30 d全因死亡(HR=0.229，P=0.008)及MACCE(HR=0.278，P=0.006)的獨立保護因素；進一步利用Cox回歸對抗凝組患者使用不同抗凝藥物的臨床預后進行比較，結果顯示，急診PCI術后使用依諾肝素組患者較無抗凝組的30 d全因死亡(HR=0.215，P=0.014)及MACCE事件發生率(HR=0.291，P=0.013)降低，比伐盧定組與依諾肝素組患者30 d全因死亡和發生MACCE事件風險比較、差異均無統計學意義(P>0.05)，比伐盧定組患者30 d全因死亡和發生MACCE事件的風險與無抗凝組比較、差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 STEMI患者隨訪30 d后是否使用抗凝劑治療及抗凝藥物亞組的臨床預后分析Tab.4 Clinical prognosis of STEMI patients treated with anticoagulants and subgroup of anticoagulants after 30 d follow-up

3 討論

STEMI急性期血栓形成和血栓并發癥的風險均增加，因此盡早進行PCI聯合輔助抗血栓治療能促進早期冠狀動脈再灌注，改善STEMI患者預后[11-12]。抗凝系統和血小板的激活均參與血栓形成的過程，阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(包括氯吡格雷、替格瑞洛)聯合使用的雙重抗血小板治療已被證明可降低與支架相關的血栓形成風險，并被推薦應用于PCI術后[13-14]，然而PCI術后是否常規行抗凝治療仍存在爭議。2017年歐洲STEMI指南提到PCI術后不建議常規抗凝[15]，2018年《經皮冠狀動脈介入治療圍術期非口服抗凝藥物臨床應用中國專家共識》認為，與接受擇期PCI的穩定性冠心病患者相比，STEMI患者在平衡缺血和出血的基礎上，一經診斷，即刻啟動抗凝治療[16]。由此可見，國內外對于PCI術后是否常規使用抗凝治療尚無定論，如何在減少缺血事件的發生與增加的出血風險之間權衡利弊，成為了持續爭議的熱點。

宋瑩等[17]研究表明，急性冠脈綜合征患者術后常規抗凝并未降低全因死亡風險；Madhavan等[18]研究顯示，行急診PCI的STEMI患者術后常規使用抗凝治療(包括普通肝素、依諾肝素及比伐盧定)并不能降低30 d的全因死亡及再發心肌梗死等缺血事件風險。本研究結果顯示，常規術后抗凝有助于減少接受急診PCI的STEMI患者30 d全因死亡及MACCE發生率，不增加出血風險，可有效改善患者預后。該結果與國內外既往研究存在差異可能原因如下：(1)既往研究的人群包括擇期行PCI的冠心病患者與非ST段抬高型心肌梗死患者，而本研究僅納入行急診PCI的STEMI患者，研究人群不同，可能使研究結果產生差異；(2)既往研究所使用的抗凝藥物與本研究不同，且使用抗凝藥物的劑量及療程均不統一，可能影響研究結果；(3)本研究為單中心的回顧性分析，隨訪時間短，終點事件發生率偏低，可能影響統計學分析結果；(4)PCI手術操作可引起動脈粥樣硬化斑塊的破壞和內皮的剝脫[19]，從而導致凝血級聯反應的激活，抗凝治療可有效抑制該病理過程，預防血栓形成，改善患者預后。

此外，根據logistic回歸分析結果提示，使用ACEI/ARB及凍干重組人腦利鈉肽治療的STEMI患者更多選擇PCI術后抗凝，而GRACE評分越高或使用GPI治療的STEMI患者更少使用術后抗凝。因此在臨床工作中對于基礎情況差的高危STEMI患者或已使用三聯抗血小板治療的STEMI患者，評估是否行PCI術后抗凝應當更加謹慎。

關于術后抗凝藥物選擇問題，根據國內外指南PCI圍手術期常用抗凝藥物包括UFH、依諾肝素、比伐盧定及磺達肝葵鈉[8，20-21]。UFH是最實惠和最古老的抗凝劑，常作為新型抗凝藥物臨床試驗的對照藥物，通常運用于PCI術前或術中[22]；磺達肝葵鈉是選擇性Ⅹa因子抑制劑，可增加STEMI患者PCI圍手術期導管周圍血栓形成及無復流的冠狀動脈并發癥發生率，因此磺達肝癸鈉在STEMI患者PCI圍手術期不推薦使用[23-24]。本研究納入PCI術后使用依諾肝素或比伐盧定的患者，不同抗凝藥物亞組分析結果顯示，相較于無抗凝組，依諾肝素組STEMI患者術后30 d的全因死亡及MACCE發生率降低、出血風險并未增加，比伐盧定組STEMI患者則未表現出此效應，其原因可能與下列因素有關：(1)抗凝療程不同，依諾肝素持續至術后1～3 d，相較于比伐盧定持續至術后2～4 h，相對較長的抗凝療程可能帶來更高的臨床獲益；(2)藥理機制與劑量的差異，依諾肝素是一種低分子量肝素、可抑制FⅩa，比伐盧定則是一種直接的凝血酶抑制劑，可識別凝血酶的纖維蛋白原結合位點、抑制凝血酶的活性位點，能夠抑制與血凝塊結合的凝血酶[25-26]。相較于比伐盧定，FⅩa因子抑制劑依諾肝素出血風險較低，且本研究中依諾肝素的使用劑量低(0.4 mL皮下注射、1次/12 h)，這可能是改善患者預后的原因；(3)樣本量不同，本研究中依諾肝素組(n=178)與比伐盧定組(n=45)樣本量差距較大，不同于前瞻性隨機對照實驗嚴格的匹配設計，可能對研究結果產生影響。因此術后抗凝的藥物選擇仍需進一步研究以驗證。

綜上所述，對于接受急診PCI的STEMI患者術后常規抗凝治療，尤其是依諾肝素，能有效改善預后，值得臨床推廣，然而其確切機制及抗凝藥物的選擇尚需更大型的隨機對照研究進一步探討。