慢性粒細胞白血病伴Trousseau 綜合征診斷肺癌1例

趙俊婷,劉曉英,曾孟蘭 ,魏錦

(川北醫學院附屬醫院血液內科，四川 南充 637000)

Trousseau綜合征是腫瘤引起全身凝血功能異常的一種副癌綜合癥，在慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)中報道較少，而CML繼發繼發腫瘤導致Trousseau綜合征的病例國內外罕見。現將1例CML伴Trousseau 綜合征診斷肺癌的病例報道如下。

1 病例資料

患者，男性，41歲，因“反復下肢腫脹伴疼痛3月+”于2021年2月27日入院。患者無明顯誘因出現反復雙下肢腫脹伴疼痛，血管超聲示雙下肢深靜脈血栓，經利伐沙班治療后癥狀緩解，此次因再發右下肢腫痛入院。患者2018年診斷CML慢性期，sokal評分0.7分 低危組(血常規：白細胞36.93×109/L，中性粒細胞32.5×109/L,血紅蛋白97 g/L，血小板259×109/L；脾大約肋下7.8 cm；骨髓形態學：(1)骨髓增生極度活躍，G=94%，E=4%， G/E=23.5∶1；(2)粒系比例增高，以中性中晚幼粒為主，細胞形態大致正常；(3)紅系比例降低，以中晚幼紅細胞為主；(4)淋巴系比例降低，為成熟淋巴細胞；(5)全片見巨核細胞33個，血小板單個、小堆分布易見；骨髓染色體核型46，XY，t(9；22)(q34；q11)；BCR-ABL基因陽性P210 82.3%)，按中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)給予伊馬替尼400 mg/d，服藥1年后達主要分子學反應，其后持續用藥，均維持完全分子學緩解狀態。入院查體：生命體征平穩，右小腿凹陷性水腫伴右側腓腸肌及深靜脈走行區擠壓痛，雙踝可見瘀斑，余查體無特殊。凝血功能：TT 23.4 s、Fg 0.74 g/L、FDPs 57.4 Ug/mL、D二聚體29.34 μg/mL；血常規、肝腎功、同型半胱氨酸及抗磷脂抗體等正常；基因檢測示凝血因子II(G20210A)和V(G1691A)無基因突變。下肢血管彩超示右側腘靜脈、腓靜脈、股淺靜脈血栓；胸部CT示右肺上葉前段占位性病灶伴縱隔淋巴結增大，周圍型肺癌可能(圖1)；頸部淋巴結彩超示右側頸部IV區及鎖骨上淋巴結增大(結構不清)。入院后停用利伐沙班，并予以改善循環、消腫、輸注新鮮冰凍血漿、補充纖維蛋白原、下腔靜脈濾器植入等治療后右下肢腫痛緩解，但低纖維蛋白原未糾正，經皮右肺穿刺術后活檢示右上肺腺癌(pT2aN3M0 IIIB)(圖2)，據中華醫學會肺癌臨床診療指南(2019版)，予以培美曲塞(0.8g d2)+奈達鉑(50 mg qd d1-d5)方案化療及利伐沙班10 mg/d抗凝后患者下肢腫痛完全緩解，復查血栓消失、凝血功能正常后出院，院外口服利伐沙班10 mg/d，隨訪半年下肢血栓無復發。

2 討論

Trousseau綜合征是腫瘤引起全身凝血功能異常的一種副癌綜合癥[1]，主要表現為深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、非細菌性血栓性心內膜炎、DIC和動脈血栓。目前針對Trousseau綜合征的報道以實體腫瘤為主，在實體腫瘤的發病率約為12%，以肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等多見[2]；而在CML中其發生率約為3.3%[3]。Trousseau綜合征的發病機制尚不明確，可能與凝血系統激活、抗凝活性降低以及纖溶系統抑制有關;此外高齡、制動、藥物及手術治療等也會增加血栓風險[4]。在實體腫瘤中，血栓多見于癌癥診斷后的最初的幾個月，可能與強化治療以及診斷時較高的腫瘤負荷有關[5]；而在CML中多見于病情未控制或高血細胞狀態[6]。

針對本病例反復血栓的原因，雖然有報道酪氨酸激酶抑制劑(TKI)會增加CML患者血栓風險，但以二代TKI為主，而伊馬替尼所致的靜脈血栓的發病率僅為0.27%[7]。結合患者CML的疾病緩解狀態及TKI所致靜脈血栓的低發生率，高度懷疑該患者有其他導致血栓形成的病因存在，進一步的篩查發現了肺腺癌。既往研究[8-9]表明，肺癌中靜脈血栓的發病率約13%，以肺腺癌多見，常發生在肺癌晚期、肺癌診斷后和開始化療后的前幾個月內，約21.4%的靜脈血栓發生在肺癌診斷前。在肺癌中DVT的發生率約為9.6%，好發于下肢遠端，42.8%呈多發性血栓，而雙下肢血栓占19.7%[10]，與本病例中的DVT表現相符。故本患者反復血栓考慮系肺腺癌導致的Trousseau綜合癥。

通過文獻檢索發現了2例可能為CML伴血栓繼發第二腫瘤的病例。1例為CML確診6余年后出現脾梗死，在脾梗死3余年后確診為急性混合細胞白血病[11]，但該病例血栓與確診急性混合細胞白血病之間相隔時間較久，不能完全肯定與急性混合細胞白血病相關。KarlJ報道了1例CML患者確診8余年后發現了腎細胞癌，在部分腎切除術后不足1年，發生了反復多發下肢動脈閉塞，在兩余年后確診腎細胞癌肺轉移[12]，但該患者因伊馬替尼耐藥，在腎臟手術后換為尼洛替尼，故其血栓不能完全排除尼洛替尼或繼發腫瘤導致。在CML中繼發腫瘤與血栓有無相關性，目前未見確切報道。但在實體腫瘤中癌因性靜脈血栓的流行病學與繼發腫瘤有關，被診斷繼發腫瘤的患者通常具有較高的VTE發生率[13]。此外在Ph-骨髓增殖性腫瘤中也證明了第二腫瘤與血栓之間存在關聯[14]。綜上我們推測CML繼發第二腫瘤與血栓形成可能具有同樣的相關性。

結合本例患者資料及文獻復習，在CML患者發生反復下肢血栓，特別是在CML疾病持續緩解的情況下，除考慮本病或本病治療藥物所致外，需高度警惕合并繼發腫瘤的可能性，并進行及時篩查，將有助于我們更早發現繼發腫瘤并進行及時治療。