不同糖皮質激素對CRSwNP鼻內窺鏡手術患者鼻粘膜功能、鼻粘膜重塑及術后出血的影響

伏飛達，楊明，王旭，朱曉燕，郭清華，劉玉，賈菊花

(1.南京市中西醫結合醫院耳鼻喉科，江蘇 南京 210014；2.江蘇省人民醫院藥學部，江蘇 南京 210036)

慢性鼻-鼻竇炎(chronicrhinosinusitis，CRS)指病程在12周以上的發生于鼻竇與鼻腔粘膜的慢性炎癥和組織重構，是耳鼻咽喉頭頸外科的常見疾病，根據是否伴有鼻息肉可分為慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP)和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)兩種類型[1]。目前認為，手術是恢復CRSwNP患者鼻腔組織結構、改善通氣引流等的主要治療方法。隨著醫療技術的發展和鼻內鏡的廣泛應用，鼻內窺鏡已成為CRSwNP的首選術式[2]。盡管鼻內窺鏡具有視野清晰、治愈率高等優點，但臨床實踐發現部分患者術后鼻粘膜發應炎癥，引起出血及水腫，造成術后鼻息肉復發[3]。在鼻內窺鏡手術基礎上聯合應用糖皮質激素是抑制炎性反應、提高臨床療效的有效手段，布地奈德和糠酸莫米松均是常用的糖皮質激素，經鼻腔內部給藥后能高效抗炎[4]，但兩種藥物對CRSwNP鼻內窺鏡手術患者的作用鮮有比較。本研究旨在探討布地奈德和糠酸莫米松對CRSwNP鼻內窺鏡手術患者鼻粘膜功能、鼻粘膜重塑及術后出血的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月南京市中西醫結合醫院接受鼻內窺鏡治療的80例CRSwNP患者作為研究對象，按照術后治療方法不同分為A組和B組，每組各40例。本研究已獲院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)滿足中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組制定的CRSwNP診斷標準[5]，且有明確的影像學檢查結果；(2)滿足鼻內窺鏡治療指征[6]；(3)首次發病。排除標準：(1)入組前兩個月內有激素類藥物使用史者；(2)合并惡性腫瘤疾病者；(3)合并其它嚴重急慢性感染疾病者；(4)伴有原發性纖毛運動障礙、鼻竇囊性纖維化和(或)上額竇后鼻孔息肉者；(5)合并免疫性疾病者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

患者取仰臥位，頭抬高30°。鼻竇內鏡下用1%丁卡因棉片(含有0.1%腎上腺素)置入鼻腔3次，3 min/次，并在蝶腭孔、鉤突、息肉組織和鼻丘內注射1%利多卡因(含有0.1%腎上腺素)進行麻醉。根據患者情況合理開放竇腔，用溝突刀弧形切開溝突，摘除中鼻道息肉。隨后咬開篩泡，清理前后組篩竇，經鼻丘氣房和前篩暴露額竇。擴大上額竇前后囟，對于蝶竇阻塞者將開口開放并清除阻塞物，術閉前以膨脹海綿進行止血。A組術后給予糠酸莫米松鼻噴霧劑，B組給予布地奈德鼻噴霧劑，用法為輪流向雙側鼻孔內噴相應藥劑，每個鼻孔噴一次， 2次/d，持續8周。同時兩組患者術后均給予生理鹽水沖洗鼻腔，定期復查清理術腔。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：術后3個月采用CRSwNP診斷和治療指南[5]評估。臨床癥狀完全消失，竇口開放良好且竇腔粘膜無水腫、無分泌物，粘膜上皮化良好為顯效；臨床癥狀明顯改善，竇口輕微開放、竇腔粘膜水腫好轉，有少量膿性分泌物為有效；臨床癥狀未見改善甚至有所加重，竇口狹窄且粘膜充血水腫、組織增生，存在膿性或粘性分泌物為無效?？傆行?顯效率+有效率。(2)鼻黏膜功能：分別于術前1 d及術后8周檢測，檢測方法[7]：患者處于頭直坐位，在鼻竇內窺鏡下清理鼻腔分泌物，將0.5～1 mm的糖精顆粒放置在鼻夾內側粘膜表面，囑患者以2次/min的速度吞咽，記錄放置糖精時至產生甜味的時間，將棉簽置入鼻咽喉壁檢測糖精放置位置至咽喉壁的距離，統計兩組鼻粘液清除速度、糖精清除時間和鼻粘液纖毛清除率。(3)鼻粘膜重塑情況：分別于術前1 d和術后8周采用免疫組織化學法檢測，指標包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、粒細胞-巨噬細胞集落剌激因子(granulocyte macrophage colony-shock shock factor，GM-CFS)及轉化生長因子-β1(transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)。VEGF、GM-CFS、TGF-β1試劑盒分別購自北京義翹神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)、江西艾博因生物科技有限公司和上海酶研生物科技有限公司。切片后烤片60 ℃1 h，脫蠟及復水后，采用枸櫞酸鹽微波修復法(0.01M PBS，PH7.2，15 min)進行抗原修復。在每張切片上滴加一滴(50 μL)3%過氧化氫阻斷液，室溫孵育10～15 min，以阻斷內源性過氧化物酶；PBS洗滌3次，5 min/次。封閉，5%BSA室溫20 min，甩去多余液體。每張切片滴加一滴(50 μL)正常山羊血清封閉液，室溫20 min。PBS洗滌3次，3 min/次；每張切片滴加一滴(50 μL)一抗，4 ℃過夜。滴加一滴(50 μL)生物素標記的二抗，37 ℃孵育10～15 min。PBS洗滌3次，5 min/次。在切片中滴加DAB顯色劑，室溫下進行反應。自來水沖洗干凈后過蒸餾水，蘇木素復染2 min，自來水沖洗，脫水后封片，鏡檢。使用ZEISSImagerZI顯微鏡觀察，在200×視野下每張切片取5個陽性視野，以PBS替代一抗為陰性對照，用已知陽性組織片為作為陽性對照；于接物鏡(×40)下，取陽性細胞集中視野，調整視野效果，使圖像背底吸收度一致；使用AxioVision4.8進行圖像分析，記錄陽性面積及吸收度值(A值)，A值越高則陽性表達。(4)術后出血和不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

術后3個月，A組患者臨床總有效率高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者鼻黏膜功能比較

術前，兩組患者鼻粘液纖毛清除率和纖毛清除速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后8周，兩組患者鼻粘液纖毛清除率和纖毛清除速度均升高(P<0.05)，且A組高于B組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者鼻黏膜功能比較

2.3 兩組患者鼻粘膜重塑情況比較

術前，兩組VEGF、GM-CFS、TGF-β1檢測A值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后8周，兩組患者VEGF、GM-CFS、TGF-β1檢測A值均降低(P<0.05)，且A組低于B組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組鼻粘膜重塑情況比較

2.4 兩組患者術后出血及不良反應情況比較

手術后，A組1例出血，B組6例出血，A組患者術后出血率低于B組，差異有統計學意義(χ2=3.914，P=0.048)。兩組治療期間均未發生嚴重不良反應，A組出現1例頭痛，B組出現1例氣道輕微不適，1例皮膚瘙癢，經對癥處理后均在1～2 d內消失。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.346，P=0.556)。

3 討論

CRSwNP的病因仍未完全明確，目前仍認為與鼻腔解剖結構、變應原刺激、免疫系統功能異常與變態反應等因素均有關[8-9]。由于該癥可引發明顯的軀體疼痛，損害社會功能，故有必要開展積極的治療。目前CRSwNP的治療有藥物治療和手術治療兩種，其中鼻內窺鏡因為可顯著改善竇腔的通氣與引流、清除鼻內病灶、恢復鼻黏膜功能而受到廣泛推崇[10]。但研究顯示單純采用鼻內窺鏡手術治療很容易造成創口愈合率低的問題，其原因包括兩方面，一方面在鼻內窺鏡手術后CRSwNP患者鼻腔內仍存在炎癥病灶，進而導致水腫、黏連，造成鼻腔重塑[11]；另一方面手術的創傷和麻醉藥物的刺激將在一定程度上損傷鼻腔粘膜和鼻竇結構，進而影響鼻粘液纖毛清除能力，繼而加重炎癥浸潤。因此，臨床迫切尋求一種療效確切的干預方法[12]。糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體類激素，屬于強效抗炎藥。在鼻窺鏡術后選擇鼻噴霧劑給藥方式應用糖皮質激素有顯著的臨床療效，不但可協同免疫系統，緩解炎癥反應，改善鼻黏膜水腫和纖維素的過度分泌；同時可促使鼻內血管收縮，減輕粘膜充血，加速創面愈合[13-14]。

布地奈德是第二代鼻用類固醇制劑，可通過減輕肥大細胞和嗜酸性粒細胞對鼻黏膜上皮的浸潤，阻斷花生四烯酸的代謝途徑，從而阻止免疫活性細胞被過度激活，改善因炎癥導致的粘膜功能不全[15-16]?？匪崮姿墒且环N新的外用、非氟化類但含有鹵素的強效糖皮質類固醇激素制劑，其作用機制是通過加強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜穩定性，控制炎癥介質釋放和代謝，抑制毛細血管的滲出病減少粘性細胞數量，從而迅速改善鼻內窺鏡術后炎癥反應[17]。本研究基于此原理，對比了布地奈德和糠酸莫米松在CRSwNP鼻內窺鏡手術患者中的應用價值，結果顯示，A組總有效率高于B組(P<0.05)，手術后鼻粘液纖毛清除率和纖毛清除速度高于B組(P<0.05)，提示糠酸莫米松更利于鼻粘膜修復，原因在于糠酸莫米松直接作用于鼻腔黏膜后，還可激活靶細胞胞漿內的激素受體，產生抗變態反應作用，加速粘膜修復[18]。

VEGF對血管內皮細胞具有高度特異性，在促進血管通透性及內皮細胞增殖中發揮作用[19]。GM-CFS最早被定義為一種造血生長因子，可激活成熟粒細胞及單核巨噬細胞的功能[20]。而TGF-β1是轉化生長因子β超家族的多肽成員，不僅可參與炎癥反應，還能夠促進血管生成，進而導致結構重塑[21]。本研究顯示，手術后A組VEGF、GM-CFS、TGF-β1低于B組(P<0.05)，表明糠酸莫米松有助于抑制術后鼻腔重塑。而A組術后出血率低于B組(P<0.05)，證實了糠酸莫米松具有調節血管通透性，降低術后出血風險的作用。另有研究[22]表示，無論是布地奈德還是糠酸莫米松，在經鼻腔黏膜吸收后，均可迅速吸收鼻腔黏膜上的抗體，故在治療劑量下不會發生全身性副作用。因此，本研究治療期間兩組患者均未出現嚴重不良反應。

綜上所述，在CRSwNP鼻內窺鏡手術患者中，布地奈德和糠酸莫米松均具有良好的臨床療效，但糠酸莫米松更有利于促進鼻粘膜修復，抑制術后鼻腔重塑，減少術后出血事件。