急性心肌梗死患者血清CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平變化及其與病情的相關性

徐方芳，夏雨，袁偉忠

(1.南京梅山醫(yī)院急診科，江蘇 南京 210041；2.江蘇大學附屬人民醫(yī)院急診科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

急性心肌梗死是臨床急診科較為常見的心血管疾病，是在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展基礎上，因血栓形成、斑塊破裂所致心肌持久性缺血缺氧，造成局部心肌壞死[1-2]。多種細胞因子參與著心肌細胞的分化、形成、損傷及凋亡等病理過程，進而推動動脈粥樣硬化斑塊的形成進展，使急性心肌梗死病情嚴重化[3-4]。炎癥細胞因子粒巨噬細胞集落刺激因子受體 α(colony stimulating factor receptor α，CSF2RA)構成的異二聚體屬于血單核細胞均高表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)的受體， 與動脈粥樣硬化穩(wěn)定性相關[5-6]，然而關于CSF2RA與心肌梗死的研究尚未見報道。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)可刺激內(nèi)皮細胞及趨化因子受體之間的相互作用，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[7-8]。生長分化因子15(growth and differentiation factor-15，GDF-15)可刺激內(nèi)皮細胞新生，對血管內(nèi)皮損傷起到調(diào)節(jié)作用，并參與脂質(zhì)代謝，影響動脈粥樣硬化斑塊形成[9]。本研究擬探究血清中CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平變化與急性心肌梗死發(fā)生發(fā)展的關系，檢測CSF2RA、MCP-1、GDF-15在不同冠脈病變支數(shù)患者及健康人中水平變化情況，并分析CSF2RA、MCP-1、GDF-15與疾病相關標志因子[10-12][肌鈣蛋白(troponin，cTn)、肌酸激脢(creatine kinase，CK-MB)、Gensini評分]之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月至2020年7月在南京梅山醫(yī)院確診的106例急性心肌梗死患者作為研究對象，另選取100名體檢健康者作為對照組。本研究納入對象均知情同意，并經(jīng)過本院倫理委員會審批。納入標準：(1)全部患者經(jīng)冠脈造影或超聲檢查確診，并符合急性心肌梗死相關診斷標準[11]；(2)年齡50～80歲；(3)臨床資料完整；(4)體檢健康人群已做冠脈造影排除冠脈病變。排除標準：(1)患其他與動脈粥樣硬化相關的疾病，如腦卒中、阿爾茲海默癥等；(2)認知功能障礙或精神異常者；(3)惡性腫瘤患者；(4)自身免疫缺陷或全身感染疾病；(5)嚴重腦、肝、腎、肺等臟器功能失調(diào)者。研究組中，男性57例，女性49例；年齡53～79歲，平均(67.10±9.15)歲；冠脈病變支數(shù)：單支28例、雙支41例、三支37例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～25 kg/m2，平均數(shù)(23.75±2.74)kg/m2；合并慢性疾病：高血壓65例、糖尿病41例、高血脂癥36例。對照組中，男性56例，女性44例；年齡55～80歲，平均(67.39±8.46)歲。兩組性別構成、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 觀察指標

(1)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB水平。抽取全部研究者入院時靜脈血，抽取健康體檢者體檢當日靜脈血，離心分離提取血清，-80 ℃保存?zhèn)溆茫珻SF2RA試劑盒、MCP-1試劑盒、GDF-15試劑盒、cTn試劑盒、CK-MB試劑盒均購于貝克曼庫爾特公司，嚴格按照試劑盒操作說明書進行操作，加入標準品及樣本50 μL，37 ℃孵育30 min；洗板5次，加酶標試劑50 μL，37 ℃孵育30 min；洗板5次，加入顯色液50 μL，37 ℃孵育顯色15 min；加終止液50 μL，立即讀取450 nm出的吸光值(optical density，OD值)，并根據(jù)標準曲線計算上述因子的表達水平。(2)冠脈病變程度評價采用Gensini評分[13]。根據(jù)病變冠脈管腔狹窄程度進行評分，<25%為1分；25%～49%為2分；50%～74%為4分；75%～90%為8分；90%～99%為16分，100%為32分。根據(jù)病變靶血管部位進行評分：左主干為5分；左前降支/回旋支則為2.5分；左前降支中段為1.5分；左前降支遠段/右冠狀動脈/左回旋支中/遠段三個部分均為1.0分；其他的小分支為0.5分。Gensini評分總分=狹窄程度評分+病變靶血管部位評分。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組cTn、CK-MB、Gensini評分比較

研究組cTn水平、CK-MB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組cTn、CK-MB、Gensini評分的比較

2.2 兩組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平比較

研究組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平的比較

2.3 研究組中不同冠脈病變支數(shù)患者的cTn、CK-MB、Gensini評分比較

按照冠脈病變支數(shù)不同將研究組106例患者分為單支組(n=28)、雙支組(n=41)、三支組(n=37)。與單支組相比，雙支組、三支組cTn、CK-MB、Gensini評分增加(P<0.05)；與雙支組相比，三支組cTn、CK-MB、Gensini評分增加(P<0.05)。見表4。

表4 研究組中不同冠脈病變支數(shù)患者的cTn、CK-MB、Gensini評分的比較

2.4 研究組中不同冠脈病變支數(shù)患者的CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平比較

與單支組相比，雙支組、三支組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平增加(P<0.05)；與雙支組相比，三支組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平增加(P<0.05)。見表5。

表5 不同冠脈病變支數(shù)CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平的比較

2.5 相關性分析

研究組中CSF2RA、MCP-1、GDF-15與cTn、CK-MB、Gensini評分均呈正相關(P<0.05)。見表6。

表6 研究組中CSF2RA、MCP-1、GDF-15與cTn、CK-MB、Gensini評分之間的相關性分析(pg/mL)

2.6 CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB評估冠脈病變嚴重程度的診斷價值

以CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB為變量評估冠脈病變嚴重程度的敏感度分別為85.7%、82.1%、76.8%、98.2%、89.3%，特異度分別為74.0%、72.0%、74.0%、58.0%、62.0%，受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)分別為0.864、0.837、0.817、0.835、0.810，評估價值CSF2RA>MCP-1>cTn>GDF-15>CK-MB。CSF2RA、MCP-1的評估價值均高于常用指標cTn、CK-MB，GDF-15的評估價值低于cTn但高于CK-MB。見表7及圖1。

表7 CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB評估冠脈病變嚴重程度的敏感度與特異度比較

3 討論

急性心肌梗死發(fā)病基礎為冠狀動脈粥樣硬化造成的動脈官腔狹窄，血栓閉塞，促進部分心肌細胞缺血缺氧，最終導致心肌壞死[13]。cTn是一種具有高特異度及高敏感度的診斷心肌壞死的血清標志因子；CK-MB 用于評估心肌壞死的特異性較高，二者均是臨床常用于評估急性心肌梗死病情進展的常用指標[14]。Oprescu等[15]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者入院時血清中cTn、CK-MB均顯著高于健康人群，可作為患者病情早期評估指標。盡管冠狀動脈粥樣硬化是急性心肌梗死發(fā)生的主要原因，但炎性反應、氧化應激等貫穿冠狀動脈粥樣硬化的始終[16]。CSF2RA編碼GM-CSF受體的α亞單位，進而誘導的巨噬細胞終末分化，且GM-CSF/CSF2RA信號上調(diào)可激活下游的JAK2/STAT5途徑，促進巨噬細胞的促炎極化，并在動脈壁中誘導致動脈粥樣硬化的炎癥反應[17]。MCP-1屬于趨化因子，是一種分泌型及可誘導性的促炎癥細胞因子。GDF-15也是一種炎癥反應標志物。發(fā)生動脈粥樣硬化等病變時，GM-CSF、MCP-1、GDF-15因子均有一定程度升高[18]。

本研究中，研究組CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平高于對照組，且隨著冠脈病變支數(shù)的增加，CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平呈增加趨勢，提示血清CSF2RA水平與急性心肌梗死病情嚴重程度密切相關，與既往研究[19-20]類似。Gensini評分是用于評估急性心肌梗死患者冠狀動脈血管狹窄程度的常用工具，評分越高，冠狀動脈血管狹窄程度越明顯。本研究發(fā)現(xiàn)研究組cTn水平、CK-MB水平、Gensini評分高于對照組，且在研究組中cTn水平、CK-MB水平、Gensini評分按照高低依次排序為：冠脈病變支數(shù)三支組>雙支組>單支組，提示cTn水平、CK-MB水平、Gensini評分越高，患者冠脈病變程度越明顯，心肌損傷越嚴重。cTn水平、CK-MB水平、Gensini評分不僅與急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關，而且還與冠脈病變支數(shù)關聯(lián)密切。本研究還顯示研究組中CSF2RA、MCP-1、GDF-15與cTn、CK-MB、Gensini評分均呈正相關，提示CSF2RA、MCP-1、GDF-15參與急性心梗的發(fā)生發(fā)展，其水平的升高對患者冠狀動脈狹窄程度及心肌損傷程度具有促進作用。究其原因可能為早期冠狀動脈病變時，內(nèi)皮細胞受損，促使線粒體分泌大量活性氧，造成脂蛋白聚集于血管內(nèi)膜上，進一步激活內(nèi)皮細胞，吞噬被修飾的低密度脂蛋白，形成巨噬細胞性泡沫細胞，進而促進CSF2RA、MCP-1、GDF-15等炎性介質(zhì)的釋放，誘導心肌損傷，加重病變嚴重程度[21]。另外，本研究CSF2RA、MCP-1的評估價值均高于常用指標cTn、CK-MB，GDF-15的評估價值低于cTn但高于CK-MB。分析原因可能與CSF2RA促進炎癥及動脈粥樣硬化斑塊形成相關；MCP-1正常狀態(tài)下可趨化巨噬細胞聚集于血管內(nèi)皮炎癥位置，清除低密度脂蛋白對血管內(nèi)皮的損傷，當MCP-1表達水平異常高時，可誘導大量活性物質(zhì)分泌，參與炎癥反應，促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[22]；GDF-15對細胞增殖、凋亡具有調(diào)控作用，且在炎癥因子過載情況下GDF-15水平迅速增加。

綜上所述，急性心肌梗死患者血清CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平與心肌損傷程度及冠脈病變嚴重程度密切相關，可作為評估急性心肌梗死病情的指標之一。