纖維蛋白原、血紅蛋白水平與晚期非小細胞肺癌患者一線化療敏感性的關系

章樹祥

(六安市中醫院檢驗科，安徽 六安 237006)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)作為肺癌的主要類型，臨床確診患者中已屬于晚期NSCLC者占較大比重，此類患者不具備手術治療機會，一線含鉑類化療是主要治療手段，有助于減緩病情進展和延長生存時間。但臨床實際表明，晚期NSCLC患者的化療敏感性存在較大差異，化療敏感性較弱者并不少見，導致病情持續惡化，預后狀況較差[1]。因此若能有效評估預測一線化療敏感性結局，對指導臨床抗腫瘤綜合治療尤為重要。纖維蛋白原(fibrinogen，Fbg)是人體血漿成分中含量最高的凝血因子，在凝血過程中發揮重要作用。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)是臨床診斷貧血的血常規指標，臨床中NSCLC患者易出現Hb水平低下，貧血發生率明顯高于健康人群[2]。但目前Fbg、Hb水平對晚期NSCLC患者一線化療敏感性是否產生顯著影響尚不明確，本研究擬探討Fbg、Hb水平對化療敏感性結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2021年2月六安市中醫院收治的97例晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標準：(1)組織學病理檢查明確為首次確診NSCLC，肺腺癌患者相關驅動基因為陰性；(2)影像學評估分期為III～IV期；(3)不宜手術治療且無化療禁忌，患者均自愿接受一線含鉑類藥物治療，且成功完成6個化療周期；(4)臨床和病理相關資料保留齊全。排除標準：(1)患者入院化療前1個月接受過相關抗腫瘤治療或輸血史；(2)合并血液系統疾病、其他臟器嚴重功能障礙或化療期間接受過中藥等抗腫瘤相關治療。

1.2 方法

1.2.1 化療敏感性評估及分組 所有NSCLC患者完善相關檢查和明確診斷后，接受一線含鉑類雙藥聯合化療，其中肺腺癌患者接受培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2化療方案，肺鱗癌患者接受紫杉醇類135～175 mg/m2+順鉑75 mg/m2化療方案，化療前口服地塞米松以減輕過敏反應。3周/化療周期，6個化療周期后依據實體腫瘤反應評估標準評估療效，評估結果分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stability disease，SD)和疾病進展(progression disease，RD)，疾病控制(disease control，DC)=CR+PR+SD，DC表示腫瘤對化療敏感，RD表示化療敏感性差，病情繼續惡化。本研究依據化療敏感性進行分組，分成DC組(n=70)和PD組(n=27)，其中DC組包括PR 42例和SD 28例，無CR病例。

1.2.2 資料收集和Fbg、Hb水平檢測 對入選NSCLC患者進行資料歸類整理，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位、分期、組織學類型、遠處轉移、分化程度、體力狀況(physical status，PS)評分等。分別于化療前1周和6個化療周期后檢測Fbg、Hb水平，血漿Fbg采用ACT-TOP凝血分析儀檢測，正常值范圍2～4 g/L，血常規Hb采用血細胞分析儀可自動檢測，Hb<110 g表示貧血。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 DC組和PD組一般資料比較

DC組和PD組性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位、分期、組織學類型和PS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；DC組腫瘤分化程度、遠處轉移情況均比PD組嚴峻，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 DC組和PD組相關資料比較

2.2 DC組和PD組化療前后Fbg、Hb水平比較

化療前，DC組Fbg水平、貧血發生率低于PD組，Hb水平高于PD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。化療后，DC組Fbg水平與化療前的差異無統計學意義(P>0.05)，而Hb水平低于化療前(P<0.05)；PD組Fbg水平高于化療前(P<0.05)，Hb水平則低于化療前(P<0.05)。DC組化療后Fbg水平低于PD組，Hb水平高于PD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 DC組和PD組化療前后Fbg、Hb水平比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

將入組97例晚期NSCLC患者一線化療是否敏感作為因變量(DC=0，PD=1)，將上述分析中P<0.05的指標(遠處轉移、分化程度和化療前Fbg、Hb水平)作為自變量。多因素Logistic回歸分析顯示，遠處轉移、分化程度和化療前Fbg、Hb水平均是晚期NSCLC患者一線化療敏感狀況的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 晚期NSCLC患者一線化療敏感性影響因素分析

2.4 ROC曲線分析

將入組97例晚期NSCLC患者一線化療是否敏感作為狀態變量(DC=0，PD=1)，化療前Fbg、Hb水平作為檢驗變量繪制ROC曲線，結果顯示，化療前Fbg、Hb水平預測一線化療敏感性較差的AUC分別為0.814、0.751，95% CI為0.704～0.925、0.627～0.876，最佳截斷值為4.43 g/L、105.37 g/L，且二者聯合時AUC最大，為0.893(95% CI：0.809～0.978)，高于單獨化療前Hb，差異有統計學意義(Z=2.271，P<0.05)。見圖1。

3 討論

化療敏感性較差是晚期NSCLC患者的預后不佳的危險因素，生活質量和生存時間明顯下降[3]。除外腫瘤分化程度、遠處轉移、分期等常規腫瘤因素，宿主因素與化療敏感性也存在緊密關聯。本研究發現，化療前Fbg、Hb水平是晚期NSCLC患者一線化療敏感性結局的獨立影響因素，且二者聯合預測的AUC大于單獨檢測時，為臨床化療前評估患者化療敏感性和制定個性化治療策略提供參考。

Fbg與惡性腫瘤的發生和進展密切相關，與自然健康人群比較，宮頸癌、結直腸癌和胃癌患者易出現血漿Fbg水平異常升高。鄭麗華等[4]報道發現，術前Fbg水平與乳腺浸潤性導管癌患者術后無病生存期緊密相關，可作為預測預后狀況的參考指標。Zhao等[5]報道也指出，Fbg、Fbg-白蛋白比率與肺腺癌的腫瘤分期、淋巴結轉移、分化程度以及預后相關。本研究發現，DC組化療前Fbg低于PD組，DC組化療前后Fbg無明顯變化，但PD組化療后Fbg顯著升高，且高于DC組，提示Fbg水平可能與化療敏感性存在關聯，化療前較高Fbg水平者的化療獲益率可能明顯下降。本研究還顯示，化療前Fbg水平是晚期NSCLC患者一線化療敏感性較差的獨立影響因素，臨床預測價值較好。Fbg水平對化療敏感性的影響機制可能是：(1)Fbg是反映機體凝血纖溶系統狀態的敏感指標，而凝血纖溶系統作為腫瘤微環境的重要組成部分，Fbg通過與血管生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和轉化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)結合，刺激腫瘤細胞增殖和微血管生成，促進機體循環腫瘤細胞的轉移[6-7]；(2)Fbg異常升高，機體處于血液高凝狀態，易形成微血栓并附著于腫瘤細胞表面，促進腫瘤細胞的免疫逃逸，為腫瘤繼續增殖轉移提供有利條件[8-9]。

Hb水平明顯偏低在結直腸癌、NSCLC、食管癌等惡性腫瘤中比較多見，貧血發生率明顯高于自然人群，引起食欲下降、嘔吐和營養狀況下降等表現。本研究發現，PD組化療前貧血率高于DC組，且Hb水平低于DC組，與以往報道[10-12]吻合，化療前Hb水平是晚期NSCLC患者一線化療敏感性較差的獨立影響因素，其水平表達對化療敏感性結局也具有一定輔助預測價值。Hb水平對化療敏感性的影響機制可能是：(1)Hb水平不僅反映晚期NSCLC患者的貧血狀況，與癌細胞增殖擴散等病理過程也有關聯，低Hb水平提示機體腫瘤細胞增殖擴散相對活躍，對Hb的消耗增加，增加貧血或化療期間貧血并發癥的風險。異常偏低Hb水平可造成腫瘤細胞缺氧，易引起蛋白質組和基因組改變，增加腫瘤的侵襲性，刺激腫瘤微血管形成，促進腫瘤進展惡化和增加抗腫瘤治療的難度，臨床獲益率明顯下降[13-14]；(2)低水平Hb患者機體營養狀況和免疫功能相對較差，不僅對化療藥物的耐受性下降，易誘發或加重化療相關貧血，而且可能會增加腫瘤細胞的化療藥物抵抗力，腫瘤細胞繼續增殖擴散，降低抗腫瘤功效和臨床獲益。Kang等[15]報道指出，腫瘤遠處轉移、腫瘤細胞低分化NSCLC患者Hb水平往往更低，惡性程度更高，化療敏感性也相對較低，也印證了本研究結論。但本研究仍存在樣本來源單一、樣本量偏少等不足，且未能分析不同病理類型NSCLC患者的Fbg、Hb水平特點，后續仍需作深入探討。

綜上所述，Fbg、Hb水平與晚期NSCLC患者一線化療敏感性密切相關，化療前檢測Fbg、Hb水平對化療敏感性結局有較好的預測價值。