硫唑嘌呤或環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥肌無力的療效比較

鄧琳，文貴斌

(自貢市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 自貢 643000)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者通常會出現(xiàn)局部或全身范圍內(nèi)的骨骼肌無力，并易獲得疲勞感、伴隨視物模糊等，且活動后各項癥狀加重，其與患病群體的神經(jīng)-肌肉接頭部位信號傳遞功能失常有關(guān)[1-2]。MG在各類自身免疫性疾病中不常見，但發(fā)病后若未能及時接受科學有效的診療，病亡風險較高[3]。有關(guān)MG的治療方法隨醫(yī)學進步也在不斷更新，目前以藥物治療為主，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、環(huán)孢素A(cyclosprine，CyA)、醋酸潑尼松等，均可通過不同途徑抑制MG患者異常表達的免疫反應，有助于減輕疾病相關(guān)癥狀[4]。黃詩琴等[5]合用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)、AZA后發(fā)現(xiàn)，部分MG患者的生理健康狀態(tài)獲得很大程度的改善，但有CyA與其他藥物合用的療效研究不足，有待進一步明確。本研究旨在探討AZA或CyA聯(lián)合GC治療MG的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2020年6月自貢市第四人民醫(yī)院收治的90例MG患者為觀察對象，依據(jù)治療方式不同分為對照組和觀察組，每組各45例。本研究符合《赫爾辛宣言》，患者或其親屬簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、病程、改良Osserman分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)MG由中國重癥肌無力診斷和治療指南(2015)[6]診斷；(2)近3個月內(nèi)或既往未服用其他免疫抑制劑、激素等藥物；(3)未發(fā)生感染性疾病。排除標準：(1)合并其他自身免疫性疾病；(2)近半年內(nèi)有大型外科手術(shù)史；(3)存在認知功能失?；蚓裾系K；(4)確診其他嚴重器官功能性疾?。?5)對GC、AZA或CyA不耐受或過敏。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

患者均使用醋酸潑尼松片(國藥準字號H33021207)治療，方法： 1～1.5 mg·kg-1·d-1口服，早晚各1次，每天不超過60 mg。當患者的癥狀全部緩解后減少1/3的給藥劑量，之后間隔2～4周減少2.5～5 mg的給藥劑量，減至最小劑量2.5～5 mg/次后，給藥頻率為每日服藥或間隔1 d服藥，總治療周期為兩年。對照組另使用AZA片(國藥準字號H20170288)治療，方法： 1～2 mg·kg-1·d-1口服，前1周或10 d內(nèi)僅服用規(guī)定給藥劑量的一半，待血常規(guī)、肝功能復查正常后再變?yōu)樽懔拷o藥，每日分2～3次定量服用，治療療程為兩年。觀察組另使用CyA口服溶液(國藥準字號H10930130)治療，方法：每次用藥均需采取除葡萄柚汁外的水果軟飲料作為稀釋液，與定量藥物充分混合后口服，起始用藥規(guī)格5 mg·kg-1·d-1，早晚各1次，維持血藥濃度范圍為150～200 ng/mL，治療療程為兩年。

1.3 觀察指標

(1)肌肉功能：治療前與治療1年后采用重癥肌無力定量(QMGS) 評分[7]、重癥肌無力復合量表(MGC)評分[8]、肌無力肌肉量表(MMS)評分[9]評估，其中QMGS包含13條檢查條目，每條目以0～3分計，總分0～39分，分數(shù)越高病情越重； MGC包含10條項目，總分0～50分，分數(shù)越高病情越重； MMS包含9條項目，前七條項目評分范圍為0～10分，后兩條項目評分范圍為0～15分，總分0～100分，分數(shù)越高病情越重。(2)臨床療效：治療1年后評估，分為痊愈(MG病變癥狀基本消失，持續(xù)給藥30 d以后未出現(xiàn)復發(fā))、好轉(zhuǎn)(MG病變癥狀明顯緩解，持續(xù)給藥30 d以后未出現(xiàn)復發(fā))、無效(MG病變癥狀未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)惡化)。臨床總有效率=(痊愈+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。(3)免疫功能指標：患者治療前及治療1年后采集患者清晨空腹靜脈血2 mL，常規(guī)提取上清液后采用流式細胞儀檢測白細胞介素-6(IL-6)、抗乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)、血清免疫球蛋白E(IgE)。(4)藥物毒性反應與復發(fā)情況：藥物毒性反應包括胃腸道反應、白細胞減少、黏膜潰瘍等； MG患者病變癥狀基本消失后再次發(fā)生與疾病相似的癥狀與體征視為復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肌肉功能比較

治療1年后，兩組患者QMGS、MGC、MMS評分均低于治療前(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者肌肉功能比較分)

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療1年后，兩組患者臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者療效對比

2.3 兩組患者免疫功能指標比較

治療1年后，兩組患者AchR-Ab、IgE、IL-6均低于治療前(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者免疫功能指標對比

2.4 兩組患者藥物毒性反應與復發(fā)情況比較

治療1年后，兩組患者藥物毒性反應總發(fā)生率與復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者藥物毒性反應與復發(fā)情況比較[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1年后，兩組患者QMGS、MGC、MMS評分均降低(P<0.05)，提示兩組患者的治療方法均有助于改善MG患者的肌肉功能。GC具體藥物為醋酸潑尼松，對糖代謝、炎癥、過敏等具有良好的控制功效，與AZA、CyA分別聯(lián)合用藥后，患者自身免疫反應受到有效控制，相關(guān)神經(jīng)肌肉接頭信息傳遞逐漸恢復正常，骨骼肌收縮力不斷增強，患者基礎生命活動與日常體能活動能力也不斷提升[10]。盡管兩組患者的治療藥物存在差異，但治療周期完成后的結(jié)果顯示，三種肌肉功能評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，提示AZA、CyA分別聯(lián)合GC治療在恢復MG患者肌肉功能方面的療效相似，李勇[11]研究也表明， GC聯(lián)合不同免疫抑制劑的療效相當，但其研究主要分析AZA、丙種球蛋白的療效，僅部分支持本研究結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，治療1年后，兩組患者AchR-Ab、IgE、IL-6水平降低(P<0.05)，說明AZA、CyA分別聯(lián)合用藥均可進一步優(yōu)化患者的免疫機制，糾正異常免疫反應，減輕AchR-Ab、IgE、IL-6指標的分泌活性。但兩組患者免疫相關(guān)血清指標之間的差異不明顯(P>0.05)，提示AZA、CyA分別結(jié)合GC在修復MG患者免疫機制方面的作用相當，與王芳[12]的研究結(jié)論部分相同。分析原因在于，AZA在受到抗原刺激后，相關(guān)免疫活性細胞需要結(jié)合充足的嘌呤類物質(zhì)完成增殖，當給予嘌呤拮抗后，脫氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成受阻，淋巴細胞也隨之停止增殖，即AZA的免疫抑制作用與嘌呤拮抗明顯相關(guān)[13]。CyA與絲孢綱真菌分離產(chǎn)物之間具有密切聯(lián)系，作為世界范圍內(nèi)應用的主要免疫抑制劑之一，目前已大規(guī)模應用在器官移植患者的預后治療中，其是避免自體免疫物質(zhì)排斥外來物質(zhì)的主要藥物之一，其能夠有選擇地可逆性調(diào)控T淋巴細胞，干擾相關(guān)IL等其他免疫因子的分泌。而醋酸潑尼松可進一步控制基膜(上皮組織和結(jié)締組織交界面的薄膜)表面通道，防止進入更多的免疫復合物，并降低Ig濃度，抑制異常免疫反應[14]。

觀察治療1年后兩組患者的整體恢復情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者總療效率、藥物毒性反應總發(fā)生率與復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，再次證實兩種治療方案療效與安全性相當，與閆芳等[15]研究部分相符，其指出AZA、CyA可以提高自身免疫性疾病患者的身體康復速度，并保證安全性，部分支持了本研究結(jié)論。這與兩藥均能改善患者的肌肉功能、免疫功能有關(guān)，MG是機體內(nèi)部免疫系統(tǒng)紊亂引起的疾病，因此從免疫機制著手能可抑制病情進一步發(fā)展，同時修復患者的肌肉功能，恢復其正常活動能力，最大程度達到理想治療效果。

綜上所述，AZA、CyA分別聯(lián)合GC均可有效治療MG，能恢復患者的正常肌力活動，調(diào)節(jié)免疫反應機制，藥物毒性反應發(fā)生風險與復發(fā)風險均較低。