經顱磁刺激聯合阿戈美拉汀治療抑郁癥伴失眠的療效及機制研究

陸樂，周金靜，張毅

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心臨床十科，上海 201108)

抑郁癥是以持久的心境低落、興趣衰減、思維遲緩等為主要特征的常見精神障礙疾病，嚴重者可發生自傷、自殺等極端行為，對患者生命質量影響極大[1]。失眠是抑郁癥患者的常發共病，也是患者抑郁癥狀緩解后最常見的殘留癥狀。調查顯示，抑郁癥患者發生失眠的比例可高達40%～90%。長期睡眠不足可加重或誘發患者抑郁、疲勞、頭痛、心悸、胸悶等癥狀，延緩康復進程[2]。阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，作為5-羥色胺受體2C(5-Hydroxytryptamine Receptor 2C，5-HT2C)拮抗劑和褪黑素受體MT1/MT2激動劑，可通過幫助機體糾正并重建晝夜節律，在發揮抗抑郁作用的同時發揮調節睡眠作用，療效肯定[3]，但其不良反應與藥物合用禁忌較多，臨床應用受限[4]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)為神經調控技術，可無創傷在體外經高磁通量磁場變化來刺激特定的大腦區域，興奮神經元，調節神經電活動和腦內代謝，在神經疾病、精神病、康復領域應用逐漸廣泛且備受認可[5]。本研究旨在探討經顱磁刺激(rTMS)聯合阿戈美拉汀治療抑郁癥伴失眠的療效及可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心收治的110例抑郁癥伴失眠患者為研究對象，按照療方案不同分為觀察組和對照組，每組各55例。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批，患者及家屬知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)符合抑郁癥診斷標準[6]；(2)匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[7]評分>5分，失眠癥狀持續超過3個月；(3)入院前兩個月內未接受失眠相關治療；(4)患者依從性好。排除標準：(1)哺乳或妊娠期婦女；(2)合并其他精神障礙者如癡呆、精神分裂癥等；(3)因合并嚴重心、肝、腎功能疾病、惡性腫瘤、軀體疾病者導致失眠者；(4)精神病急性發作、有暴力傾向、自傷傾向者；(5)有強陽性癲癇發作或家族史、顱腦手術史者；(6)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌、rTMS治療禁忌癥者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予以阿戈美拉汀片(25 mg，江蘇豪森藥業集團有限公司)治療，以25 mg/d為初始劑量(第1周)，后經臨床評估可調整劑量為25～50 mg/d(第2～12周)，睡前口服。觀察組予以rTMS治療：rTMS治療儀(MagPro R30，Tonica Elektvonik A/s)使用“8”字型線圈?；颊呷】孔?，調整至舒適狀態并放松肌肉，進行較大強度的單次磁刺激以測量靜息運動閾值(RMT)。調整線圈貼緊頭皮并呈相切，以雙側背外側前額葉皮質(DLPFC)、腦半球M1區為刺激部位，刺激強度為15 Hz和1 Hz，RMT為80%～85%，15 Hz刺激5 s，間歇10 s，共刺激10 min；后轉為1 Hz刺激5 s，間歇10 s，共刺激10 min；1次/d，5次/周。對照組予以偽刺激治療，將線圈放置與頭皮呈90°，其他設置與觀察組相同。療程均為12周，期間停止接受其他抗抑郁、失眠治療。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：參考漢密頓抑郁量表-17(HAMD-17)[8]及PSQI評分對療效進行3級評價。顯效為臨床癥狀完全或基本消失，HAMD-17減分率≥50%，PSQI減分率≥50%或≤5分；有效為臨床癥狀有一定好轉，HAMD-17減分率為25%～49%，PSQI減分率為25%～49%或≤5分；無效為臨床癥狀無改善或加重，HAMD-17減分率<25%，PSQI減分率<25%。HAMD-17/PSQI減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%?？傆行?(顯效+有效)例數/總例數×100%；(2)抑郁癥狀、失眠癥狀、疲勞癥狀：治療前后分別使用HAMD-17、PSQI、疲勞量表(FS-14)[9]評估；(3)認知功能：治療前后采用重復性成套神經心理狀態測驗(RBANS)[10]評估；(4)炎性細胞因子水平：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)、IL-1β水平；(5)不良反應發生情況：包括頭暈、頭痛、嗜睡、消化道不適、轉氨酶升高等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者抑郁癥狀、失眠癥狀、疲勞癥狀比較

治療前，兩組患者HAMD-17、PSQI、FS-14評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HAMD-17、PSQI評分及FS-14中軀體疲勞、精神疲勞評分均降低(P<0.05)；且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者抑郁癥狀、失眠癥狀、疲勞癥狀比較比較分)

2.3 兩組患者認知功能比較

治療前，兩組患者RBANS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者RBANS中即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時記憶等評分均升高(P<0.05)；且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者認知功能比較分)

2.4 兩組患者血清炎性細胞因子水平比較

治療前，兩組血清炎性細胞因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-2、IL-1β水平均降低(P<0.05)；且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清炎性細胞因子水平比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者頭暈、頭痛、嗜睡、消化道不適、轉氨酶升高等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

失眠是機體節律紊亂的表現，屬于軀體癥狀。研究[11]發現，抑郁癥患者的癥狀嚴重程度與機體節律紊亂程度呈正相關，而褪黑激素(melatonin，MT)與生物節律如睡眠等聯系緊密。MT與特異性受體結合進入細胞內，可改善神經細胞功能、調整生物節律、緩解失眠和抑郁癥狀[12]。阿戈美拉汀兼具拮抗5-HT2C受體、激動MT受體的雙重作用，可通過提高去腎上腺素(noradrenaline，NE)、前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)的釋放水平發揮抗抑郁作用，通過類似MT作用發揮改善睡眠、重建生物節律[13]。本研究以阿戈美拉汀為基礎治療藥物，結果也顯示，治療后，兩組患者抑郁、失眠、疲勞等癥狀均改善(P<0.05)。但也有專家[14]指出，阿戈美拉汀的應用也存在潛在肝損傷問題。為促進抑郁伴失眠患者的康復進展，本研究對觀察組患者增加了rTMS治療，選用時變磁場刺激串穿過顱骨來刺激鄰近神經組織，使其產生激發電流，進而使神經細胞去極化，最終影響腦組織的電活動，調節大腦皮質興奮性和局部功能，還可通過拮抗胼胝體抑制大腦半球的作用來降低大腦半球興奮性，從而發揮改善睡眠的效果。觀察組患者治療后臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，HAMD-17、PSQI、FS-14評分低于對照組(P<0.05)，提示rTMS聯合阿戈美拉汀可增強抑郁癥伴失眠患者的臨床療效，改善抑郁、失眠、疲勞等癥狀。

認知功能障礙是抑郁癥的主要癥狀之一，常表現為記憶力下降、注意力障礙、信息加工能力減退等。本研究結果顯示，觀察組患者治療后RBANS中各因子評分高于對照組(P<0.05)，表明rTMS聯合阿戈美拉汀可改善抑郁癥伴失眠患者的認知功能水平，該作用與rTMS對神經功能的修復和重建作用密不可分，rTMS對腦半球M1區和DLPFC進行高頻磁刺激，可有效提高皮質脊髓束的興奮性，改善大腦局部微循環、促進新陳代謝；影響局部受體、遞質、神經元的表達；增強靶神經元細胞突觸的連接性和可塑性，改善突觸的傳遞效能，修復受損神經功能；還可刺激局部區域的皮質功能，使其實現區域性重建，由此產生的生物學效應還可在停止刺激后的一段時間內持續發揮作用，持續性改善認知功能[15-16]。

免疫炎癥反應參與了抑郁癥的發生發展，炎癥細胞因子可通過血腦屏障，高水平會影響機體腦部單胺類神經遞質的正常代謝，誘發異常的精神活動，而抑郁癥相關神經遞質又可造成機體免疫功能紊亂，二者相互作用[17]。已有研究[18]證實，在較高的免疫應激狀態下將提高機體IL-2、IL-6等因子水平，增加對神經遞質或HPA軸的刺激作用，擾亂神經-內分泌-免疫網絡的平衡，進而加重抑郁癥患者的臨床癥狀。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清TNF-α、IL-2、IL-1β水平低于對照組(P<0.05)，與觀察組臨床療效更好的結果相符，提示rTMS聯合阿戈美拉汀增強對抑郁伴失眠患者的療效可能與減輕抑郁癥患者炎癥狀態、緩解免疫應激有關，但具體機制尚不明確，可能與rTMS可緩解中樞神經系統損傷、調節免疫反應相關[19]。另外，兩組患者各種不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，表明rTMS聯合阿戈美拉汀治療抑郁伴失眠安全。

綜上所述，在抑郁伴失眠患者服用阿戈美拉汀治療的基礎上增加rTMS治療可有效提高臨床療效，改善患者抑郁、失眠、疲勞癥狀，提升認知功能水平，且安全；血清炎性細胞因子水平降低可能是機制之一。