MECT聯合阿戈美拉汀治療女性抑郁癥伴睡眠障礙的療效

朱早晨，陳方煜，蔡昌群

(蕪湖市第四人民醫院精神科，安徽 蕪湖 241000)

抑郁癥是臨床常見精神類疾病，具有較高復發率及致殘性。成年人群中約6%～12%為抑郁癥患者，>65歲中老年人患病率甚至可高達30%，據世界衛生組織預估，抑郁癥占全球所有疾病負擔的4.3%，已成為社會經濟負擔最重的疾病之一[1]。由于部分抗抑郁藥物及消極情緒會對生物節律產生不良影響，破壞睡眠結構的穩定，因此睡眠障礙是抑郁癥常見合并癥，約90%以上抑郁癥患者存在睡眠障礙，部分患者甚至在臨床癥狀得以緩解后仍遺留不同程度的睡眠功能障礙，如入睡困難、睡眠淺、多夢、早醒等[2]。長此以往患者不僅會繼發不良情緒，還會因睡眠不足導致免疫力下降。阿戈美拉汀的抗抑郁機制打破了傳統單胺遞質系統作用，其作為首個血清褪黑素(melatonin，MT)受體激動劑兼選擇性血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體拮抗劑，可通過激活MT受體以改善睡眠，抑制5-HT表達以改善抑郁情緒[3]。但新型抗抑郁藥物在安全性及耐受性改進的同時，仍存在著起效慢、療效欠佳等不足，因此其在抑郁癥的臨床治療方面仍具有上升空間。改良無抽搐電休克療法(modified electroconvulsive therapy，MECT)是通過靜脈麻藥和肌肉松弛劑使患者在全身麻醉狀態下接受個性化定量電流刺激，誘發癲癇發作并借助皮質腦電的發放以控制精神的物理療法。相較于傳統電休克治療，MECT起效更快、安全性更高、副作用較少，是難治性抑郁癥的首選治療[4]。既往關于MECT聯合抗抑郁藥的臨床應用已有諸多報道，但阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥物，其對抑郁癥的療效、藥理機制仍存在探討空間，且其聯合MECT治療抑郁癥伴睡眠障礙的研究報道較為鮮見。本研究擬探討MECT聯合阿戈美拉汀治療抑郁癥伴睡眠障礙的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月蕪湖市第四人民醫院精神科收治的98例女性中重度抑郁癥伴睡眠障礙患者開展前瞻性研究。納入標準：(1)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版中關于原發性抑郁癥的診斷標準[5]；(2)存在明顯睡眠障礙，≥3次/周，持續時間>1個月，患者主訴伴隨入睡困難、睡眠淺、多夢、早醒等臨床癥狀；(3)漢密爾頓抑郁量表(17項)(Hamilton depression scale 17，HAMD-17)>17分，匹茲堡睡眠指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)>7分；(4)年齡18～55歲；(5)既往對兩種以上抗抑郁藥治療無效；(6)符合MECT治療的適應癥[6](抑郁障礙、狂躁發作、精神分裂、反應性意識模糊、椎體外系障礙等疾病)；(7)血常規、心電圖等常規檢查無異常；(8)同意入組參加本研究并簽署知情同意書，申報醫院倫理委員會并審核通過。排除標準：(1)繼發性抑郁；(2)MECT治療禁忌癥[6](絕對禁忌癥：對治療所用藥物過敏；相對禁忌癥：心腦血管疾病、視網膜脫落、嚴重骨折等增加治療危險的疾病)；(3)藥物或酒精依賴；(4)入組前具有單獨5-HT受體拮抗劑服用史；(5)近期(近3個月)服用過安眠藥患者；(6)對阿戈美拉汀過敏者；(7)存在明顯狂躁傾向、自傷傾向；(8)認知功能障礙或語言、聽力水平較差；精神發育遲緩、呆滯；(9)器質性疾病；(10)嚴重心肝腎肺等功能異常；(11)妊娠期或哺乳期婦女。依據治療方案不同分為治療組和對照組，每組各49例。兩組年齡、抑郁病程、睡眠障礙病程、抑郁類型、抑郁程度、文化程度、HAMD-17評分和PSQI評分等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法

兩組患者均予以常規抗抑郁治療。對照組予以阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業集團有限公司， 25 mg)，初始劑量為1片/d，睡前口服，治療過程中依據患者病情及機體耐受情況調整劑量，2周后可調整劑量為2片/d，睡前口服，連續治療8周。治療組在對照組的基礎上予以MECT治療，接受治療前行心電圖、血常規、胸部透視等常規檢查，并禁食禁水12 h，排空大小便。MECT治療：患者予以全身麻醉，靜脈推注阿托品0.25～1.0 mg、丙泊酚2 mg/kg、司克林1 mg/kg進行麻醉誘導，注射適量肌肉松弛藥。采用雙側電極(電刺激時間為2 s)治療，放置在顳部兩側，依據患者年齡調整電量，通電治療，治療過程中予以面罩持續給氧，至患者完全清醒，時刻監測生命體征。每周予以3次(周一、周三、周五上午)治療，連續3周后調整為1次/周，共治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效標準 治療后，依據HAMD-17減分率進行療效評價[7]，治愈：HAMD減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD減分率≤74%；有效：25%≤HAMD減分率≤49%；無效：HAMD減分率<25%。臨床有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。HAMD減分率=(治療前HAMD-治療后HAMD)/治療前HAMD×100%。

1.3.2 臨床癥狀評分 (1)HAMD-17[8]評估兩組患者治療前及治療后抑郁情況，該量表從抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作興趣、遲滯、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力等17個方面進行評價，分值與抑郁程度呈正比，≤7分為正常，8～17分為輕度抑郁，18～24為中度抑郁，≥25分為重度抑郁。(2)PSQI[9]評估兩組患者治療前后睡眠情況，該量表包括19個自評項目和5個他評項目，從睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等方面進行評估，分值范圍0～21分，分值與睡眠質量呈反比，分值越高表明睡眠質量越差，>14分即為嚴重睡眠障礙。

1.3.3 酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測生化指標 血液標本采樣：治療前及治療8周后，所有患者均行空腹靜脈采血3～5 mL于干燥試管中，以3 000 rpm(離心半徑15 cm)離心10 min后分離血清與血漿。采用ELISA試劑盒檢測兩組血清MT(上海鈺博生物科技有限公司)和腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)(南京森貝伽生物科技有限公司)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)(上海聯邁生物工程有限公司)和性激素雌二醇(estradiol，E2)(武漢益普生物科技有限公司)、白介素-1β(IL-1β)和IL-2(博輝生物科技(廣州)有限公司)、IL-6(北京義翹神州科技股份有限公司)水平，嚴格按照說明書操作，主要步驟包括標準品稀釋、加樣、溫育、配液、洗滌、加酶、溫育、洗滌、顯色、終止反應，酶標儀測量450 nm波長處的吸光度(optical delnsity，OD值)，繪制標準曲線，計算樣品濃度。

1.3.4 不良反應 比較兩組治療過程中頭暈、嗜睡、惡心、便秘等不良反應發生率。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組臨床有效率高于對照組(95.92%vs.83.67%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀評分比較

治療前，兩組HAMD-17、PSQI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組HAMD-17、PSQI均下降(P<0.05)，且治療組HAMD-17、PSQI低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床癥狀評分比較分)

2.3 兩組血清MT和BDNF水平比較

治療前，兩組血清MT、BDNF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MT、BDNF均上升(P<0.05)，且治療組MT、BDNF高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清MT和BDNF水平比較

2.4 兩組內分泌激素比較

治療前，兩組E2、FSH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組E2均上升、FSH均下降(P<0.05)，且治療組E2高于對照組、FSH低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組內分泌激素比較

2.5 兩組血漿白細胞介素比較

治療前，兩組IL-2、IL-6及IL-1β水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組IL-2、IL-6及IL-1β均下降(P<0.05)，且治療組IL-2、IL-6及IL-1β均低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血漿白細胞介素比較

2.6 兩組不良反應比較

治療組不良反應率為14.29%，對照組不良反應率為10.20%，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應比較

3 討論

抑郁癥患病率高，發病年齡廣泛，其病因尚未完全明確，但多數研究顯示，抑郁癥的發生與遺傳、心理、社會人際關系等因素密切相關[10]。女性由于性格敏感、社會職責與家庭角色平衡等多重誘因，抑郁癥發病率相較于男性明顯更高。中重度抑郁癥治療相對困難，久治不愈，易復發，嚴重影響認知功能與記憶功能，導致患者睡眠障礙。本研究選取中重度女性抑郁伴睡眠障礙患者為研究對象，女性是抑郁癥的高發人群，且抑郁癥患者常伴有激素水平變化，而女性激素水平的波動較男性更明顯，因此女性抑郁癥患者作為研究對象更具代表性及學術觀察性。研究結果顯示，治療組臨床有效率(95.92%)高于對照組(83.67%)，說明MECT聯合阿戈美拉汀治療抑郁癥的療效較單獨使用阿戈美拉汀更佳。其原因可能如下：阿戈美拉汀可通過激動褪黑激素受體和拮抗5-羥色胺受體發揮抗抑郁的協同增效作用，改善抑郁患者的生物節律紊亂狀態；同時，阿戈美拉汀的5-羥色胺受體的拮抗作用能夠增強前額葉皮質多巴胺與去甲腎上腺素的神經傳導，促進神經再生，改善抑郁情緒、焦慮狀態及睡眠障礙等[11]。MECT的作用機制尚未完全明確，但國外相關研究[12-14]指出，MECT能夠促進海馬齒回細胞增殖、BDNFmRNA增長，即激化海馬神經的再生，以發揮抗抑郁功效。因此兩者聯合能夠發揮協同增效作用，且作用機制之間相互并未產生影響，從而提高臨床療效。Walter等[15]研究表明，在常規抗抑郁基礎上聯合MECT治療中重度抑郁癥患者的HAMD減分率超過50%，與本研究基本相符。

血清BDNF、MT水平與抑郁癥患者抑郁情緒、睡眠障礙等癥狀相關，而有效的抗抑郁治療能夠引起BDNF及MT水平上升，逆轉中重度抑郁的病理過程，為抑郁癥伴睡眠障礙的治療機制提供理論支持。ECT治療能夠增加老鼠海馬的BDNFmRNA[16]；抑郁癥患者BDNF水平較正常人群明顯更低，且經抗抑郁治療后海馬區BDNF水平顯著增加[17]；且張如意等[18]研究表明，MT受體具有MT1和MT2兩種亞型，而其中MT1與睡眠活性密切相關，MT2則與時相移動活性相關聯。本研究中，經治療后治療組HAMD、PSQI均優于對照組，說明MECT聯合阿戈美拉汀改善抑郁及睡眠障礙效果較顯著。其原因可能為：(1)抑郁癥的發病機制可能為BDNF的表達減少導致神經可塑性降低，海馬神經細胞大量凋亡；MECT的抗抑郁機制則可能為促進BDNF表達，恢復神經元可塑性及活性。(2)阿戈美拉汀作為MT受體激動劑抗抑郁藥物，通過直接作用于生物節律中樞所在的視交叉上核，上調MT表達，實現紊亂生物節律的同步化，因此MECT聯合阿戈美拉汀能夠共同調節抑郁狀態及睡眠紊亂。

本研究通過分析患者內分泌激素變化可知，治療后治療組E2、FSH水平改善均顯著優于對照組，內分泌失調是女性抑郁癥患者的常見內在表現，而E2、FSH作為女性機體內主要內分泌激素，能夠調節神經元，若其水平異常，則會導致睡眠障礙，情緒起伏波動。因此說明MECT聯合阿戈美拉汀治療能夠調控神經-內分泌系統表達，以調節內分泌激素水平，改善患者抑郁及睡眠障礙。同時證實了內分泌系統與神經系統之間的平衡牽制關系，而細胞因子則是神經、內分泌系統之間產生信息交流的重要物質，不僅能夠調節神經遞質，還參與神經系統疾病的病理生理過程。本研究還表明，治療后兩組IL-2、IL-6及IL-1β水平均顯著下降，且治療組的下降幅度更明顯，而細胞因子除免疫作用外，對神經可塑性亦具有一定調節作用，且其神經相關調控作用于多個信號通路相關[19]。MECT能夠增加環氧化酶-2，其由炎癥反應的CK誘導增生，與神經突觸的可塑性、細胞再生、記憶鞏固等密切相關，而IL-2、IL-6及IL-1β則可能參與其中，因此在常規抗抑郁基礎上實施MECT能夠下調IL-2、IL-6及IL-1β等細胞因子，從而調節神經可塑性，利于信號通路再生，改善神經系統性疾病。

綜上所述，MECT聯合阿戈美拉汀治療中重度女性抑郁伴睡眠障礙療效較確切，可能通過調節血清BDNF、MT水平等機制改善患者抑郁癥狀及睡眠障礙，且細胞因子在內分泌-神經系統調控中發揮重要作用，MECT聯合阿戈美拉汀治療能夠改善內分泌激素與血漿IL水平，發揮內分泌-神經系統調節作用，緩解抑郁癥狀。