許延彬 王倩 孫雪 陳時(shí)琴 趙曉莉 郭軍雄

摘要：目的：擬對(duì)痛瀉要方衍生方臨床治療IBS-D的療效進(jìn)行Meta評(píng)價(jià)。方法：通過(guò)檢索中文常用三大數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang），按照預(yù)設(shè)的納排標(biāo)準(zhǔn)，檢索及篩選2008年1月至2018年12月痛瀉要方衍生方治療IBS-D的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2名獨(dú)立研究者提取文獻(xiàn)資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量，進(jìn)行交叉核驗(yàn)。采用RevMan5.3對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入符合標(biāo)準(zhǔn)8篇文獻(xiàn)，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.22>0.1，I2=27%），并經(jīng)Meta分析，合并效應(yīng)量OR值為2.78，可信區(qū)間95% CI（1.95，3.95），P<0.00001，痛瀉要方衍生方療效優(yōu)于對(duì)照組。倒置“漏斗圖”亦未見(jiàn)明顯的發(fā)表偏倚。結(jié)論以痛瀉要方基礎(chǔ)的衍生方治療IBS-D臨床療效確切，但由于符合標(biāo)準(zhǔn)的納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，質(zhì)量參差不齊，且無(wú)相關(guān)外文文獻(xiàn)，今后仍有待進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

關(guān)鍵詞：痛瀉要方；腹瀉型腸易激綜合征；Meta分析

中圖分類號(hào)：R256.34文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一組以腹脹、腹痛、或腹部不適，并常伴大便性狀出現(xiàn)異常及排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯奈改c功能紊亂性疾病[1]。IBS全球發(fā)病率為7%～21%，我國(guó)患病率為6.5%左右[2]。因其復(fù)雜癥候，不但給患者帶來(lái)軀體的不適感，甚至誘發(fā)抑郁、焦慮等產(chǎn)生，嚴(yán)重影響人們的生存質(zhì)量。IBSD作為國(guó)人臨床分布最為多見(jiàn)的一種亞型，臨床以“痛”“瀉”為為要的臨床特征，故肝脾功能失調(diào)是IBS-D發(fā)病的關(guān)鍵[3]。而痛瀉要方為主治肝脾不和之痛瀉的經(jīng)典名方，亦為中醫(yī)臨床治療IBS-D的有效基礎(chǔ)方[4]。臨床運(yùn)用痛瀉要方及其加減方治療IBS-D取得良好療效的報(bào)道甚多，但由于普遍存在臨床病例數(shù)過(guò)少，診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷各異，故本項(xiàng)目組采用Meta軟件，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)痛瀉要方加減方治療IBS-D的臨床療效，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1研究資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型

隨機(jī)或涉及“隨機(jī)”“半隨機(jī)”等臨床報(bào)道文獻(xiàn)。

1.1.2研究對(duì)象

不限種族、年齡和性別等；符合國(guó)內(nèi)外IBS的診斷依據(jù)和中醫(yī)肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]。

1.1.3干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者為服用以痛瀉要方為基礎(chǔ)的衍生方（必須含有白術(shù)、白芍、陳皮和防風(fēng)）治療IBS-D，對(duì)照組患者采用常規(guī)藥物（包括匹維溴銨片、洛哌丁胺片、馬來(lái)酸曲美布汀膠囊、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片單純或聯(lián)合應(yīng)用）治療。并參照文獻(xiàn)[8]的療效標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效的總有效率（顯效率與有效率）。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)類型

痛瀉要方全方或加味衍生方治療IBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，重復(fù)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)綜述和個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)及病例報(bào)告文獻(xiàn)等。

1.2.2干預(yù)措施

痛瀉要方或以痛瀉要方為基礎(chǔ)的衍生方合并影響療效評(píng)價(jià)的其他藥物或療法。

1.2.3研究對(duì)象

文獻(xiàn)中雖有IBS或IBS-D字樣，但無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或無(wú)肝郁脾虛證，臨床療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確者。

1.3文獻(xiàn)檢索

（1）計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），盡量保證文獻(xiàn)的全面性，避免漏檢；（2）檢索時(shí)間2008年1月至2018年12月；（3）中文檢索詞為：痛瀉要方、腹瀉型、腸易激綜合征、肝郁脾虛等；（4）英文檢索詞為IBS或irritable bowel syndrome和TongXie Yaofang。

1.4資料提取

由2名研究者依據(jù)既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)分歧時(shí)，交于第3人討論解決。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)以Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)為標(biāo)準(zhǔn)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料選用相對(duì)危險(xiǎn)度（riskratio，RR），兩者的95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示效應(yīng)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)判斷，對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）的研究采用固定效應(yīng)模型分析；對(duì)存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%）的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初步檢索出痛瀉要方治療IBS-D相關(guān)文獻(xiàn)80篇中文文獻(xiàn)，未檢索出外文文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀和篩選后最終納入8篇[9-16]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示。文獻(xiàn)納入的基本特征見(jiàn)表1所列。

2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8篇[9-16]RCT文獻(xiàn)均未描述退出與失訪情況，設(shè)計(jì)未使用盲法，相對(duì)來(lái)說(shuō)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)不高，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3納入研究的有效率分析

納入的8篇文獻(xiàn)[9-16]進(jìn)行RCT異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=9.52，P=0.22>0.1，I2=27%<50%，表明同質(zhì)性較好，故運(yùn)用固定模式進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量OR=2.78，可信區(qū)間95% CI（1.95，3.95），P<0.00001，如圖2。提示痛瀉要方及其衍生方治療IBS-D的療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.4偏倚分析

對(duì)IBS-D療效結(jié)果分析采用RevMan 5.3.0軟件繪制漏斗圖，結(jié)果見(jiàn)倒置的漏斗圖圖形基本對(duì)稱，說(shuō)明未出現(xiàn)明顯的偏倚，如圖3所示。

3討論

IBS-D是一種全球常見(jiàn)的胃腸道功能紊亂的慢性疾病，常以腹痛、腹瀉以及腹脹或脹氣等常見(jiàn)的臨床癥狀，迄今病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，一般認(rèn)為可能與內(nèi)臟敏感性增加、腸道動(dòng)力改變、免疫異常腦-腸軸功能障礙、腸上皮屏障受損等多種因素有關(guān)[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IBS治療主要根據(jù)患者具體癥狀和不適程度選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，包括止瀉藥、導(dǎo)瀉藥、解痙藥、抗菌藥、抗抑郁藥及其他微生態(tài)制劑等，但大多數(shù)存在長(zhǎng)期用藥副反應(yīng)多、停藥后又易復(fù)發(fā)、部分頑固性患者療效并不理想等缺點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“IBS”或“IBS-D”的稱謂，但究其以“痛”“瀉”為臨床特征，多歸屬于中醫(yī)學(xué)“痛瀉”“腹痛”“郁病”等病證范疇。蓋脾喜燥惡濕，脾虛最易生濕，濕邪困阻脾土，脾清胃濁不分，而發(fā)泄瀉，然人為有情之物，肝主情志，情志抑郁，肝氣不疏，木郁傷土，脾運(yùn)失健，升降失常，清濁不分而發(fā)，肝氣亢逆則腹痛，脾氣虛弱則泄瀉，故肝失疏泄和脾胃虛弱是IBSD主要病機(jī)。“痛瀉要方”為主治肝脾不和之“痛瀉”病癥的常用方。方中白術(shù)苦甘而溫，健脾燥濕以治土虛，有研究報(bào)道[17]，白術(shù)對(duì)胃腸具有雙向調(diào)節(jié)作用，可用于治療類似消化道功能紊亂諸癥；白芍酸苦微涼，柔肝緩急以止痛，其有效成分白芍總苷，能抑制副交感神經(jīng)興奮性而解痙[18]；陳皮辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃，已有研究證實(shí)陳皮對(duì)胃腸道自主活動(dòng)有抑制作用，能明顯拮抗組胺或乙酰膽堿引起的腸腸管痙攣性收縮[19]；防風(fēng)辛甘微溫，疏肝理脾，勝濕止瀉，研究表明防風(fēng)多糖具有抗炎鎮(zhèn)痛、提高機(jī)體免疫活性的作用[20]。四藥配用，斂肝健脾、燥濕行氣、緩?fù)粗篂a，使脾健肝和，痛瀉自止[21]。臨床實(shí)踐表明[22]痛瀉要方及其衍生方對(duì)緩解IBS-D病情方面均取得滿意療效。

上述研究表明，運(yùn)用痛瀉要方及其衍生方治療IBS-D優(yōu)勢(shì)明顯。但由于本次研究存在所納入文獻(xiàn)良莠不齊，高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，并不排除低質(zhì)量小樣本臨床研究的可能、文獻(xiàn)研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致等不足，尚有待經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心、高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)支持和驗(yàn)證本研究的結(jié)論，以便為臨床運(yùn)用痛瀉要方及其衍生方治療IBS-D提供更為可靠的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]黃紹剛，林仰錦.從五臟相關(guān)角度探討腸易激綜合征核心病機(jī)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（3）：243，245.

[2]卓冰帆，張彥卿，寧曉燕.痛瀉要方合四君子湯加減對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者腦腸肽的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，35（1）：25-28.

[3]郭軍雄，馬麗，康萬(wàn)榮，等.痛瀉要方對(duì)肝郁脾虛型D-IBS大鼠結(jié)腸組織p38 MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白及其靶基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（4）：1-8.

[4]陳治水，張萬(wàn)岱，危北海，等.腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治方案（草案）[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2005，13（1）：65-67.

[5]DROSSMAN D A.羅馬Ⅳ：功能性胃腸病[M].4版.方秀才，侯曉華，譯.北京：科學(xué)出版社，2016，611-625.

[6]李軍祥，陳誩，唐旭東，等.腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2018，26（3）：227-232.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：364-366

[8]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：101.

[9]傅睿，陳明顯，劉賽月，等.新加痛瀉要方治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥志，2018，33（6）：2681-2686.

[10]卓冰帆，寧曉燕，張彥卿.痛瀉要方合四君子湯對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者免疫功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（23）：3669-3671，3675.

[11]吳耀南，黃墩煌.痛瀉要方加味治療腹瀉型腸易激綜合征55例臨床觀察[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第二十次全國(guó)脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編，2008：304.

[12]孔梅，邢長(zhǎng)永，王鶯.痛瀉要方顆粒劑干預(yù)腹瀉型腸易激綜合征結(jié)腸黏膜VIP、SP表達(dá)的臨床研究[J].中藥材，2010，33（10）：1668-1671.

[13]曹玉軍，何昌生.痛瀉要方加味治療腸易激綜合征（腹瀉型）肝郁脾虛證臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2014，23（10）：1816-1818.

[14]李倩.痛瀉要方加味方治療腹瀉型腸易激綜合征（肝郁脾虛證）的臨床觀察[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[15]陳建林，陳錦鋒，鄧健敏，等.加味痛瀉要方對(duì)肝郁脾虛型腸易激綜合征患者血清腦腸肽水平的影響[J].中醫(yī)藥信息，2016，33（4）：82-83.

[16]黃培容，戴福海.痛瀉要方加味治療腹瀉型腸易激綜合征56例[J].中醫(yī)雜志，2008（1）：56-57.

[17]王晶，張世洋，盛永成，等.白術(shù)治療胃腸道疾病藥理作用研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（12）：2854-2858.

[18]劉漢珍，劉愛(ài)榮，李孝良，等.白芍的化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展[J].安徽技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2001（4）：54-57.

[19]官福蘭，王如俊，王建華.陳皮及橙皮苷對(duì)離體腸管運(yùn)動(dòng)的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2002，13（2）：65-67.

[20]張寶娣，萬(wàn)山紅.防風(fēng)的化學(xué)成分與藥理研究近況[J].中醫(yī)藥信息，2003，20（4）：23.

[21]周勝?gòu)?qiáng)，黃孟君.痛瀉要方方證病機(jī)探討[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2014，13（1）：43-44.

[22]房志科，馬新蕾，何景兒，等.痛瀉要方加減治療腹瀉型腸易激綜合征臨床療效觀察[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（11），1069-1071.