甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病效果比較的Meta分析

羅麗敏　李軍　劉勁松

[摘要] 目的 系統評價甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病的有效性和安全性。 方法 計算機檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、維普、中國期刊和萬方數字化期刊全文數據庫，納入甲氨蝶呤對比阿維A治療銀屑病的隨機對照試驗，采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。 結果 共納入12篇隨機對照試驗，包括共877例患者。Meta分析顯示：甲氨蝶呤組6周的療效與阿維A組比較，差異無統計學意義（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）；治療8周時，甲氨蝶呤組療效低于阿維A組（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）；治療12周時，甲氨蝶呤組療效明顯高于阿維A組（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。甲氨蝶呤組不良反應明顯低于阿維A組（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。甲氨蝶呤組與阿維A組治療銀屑病的復發率比較差異無統計學意義（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。 結論 甲氨蝶呤長期治療銀屑病的效果優于阿維A，甲氨蝶呤不良反應明顯低于阿維A，二者復發率差異不明顯。上述結論尚需要更多高質量的隨機對照試驗驗證。

[關鍵詞] 甲氨蝶呤；阿維A；銀屑病；Meta分析；隨機對照試驗

[中圖分類號] R758.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）10（b）-0136-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and security of Methotrexate and Acitretin for psoriasis systematically. Methods The randomized controlled trials （RCTs） of Methotrexate and Acitretin for psoriasis from the Medline， the Cochrane library， EMbase， VIP， CNKI and Wanfang data were collected. The Cochrane Collaboration RevMan 5.1 software was used for Meta analysis. Results There were 12 randomized controlled trials involving 877 patients. The Meta analysis showed that the efficacies of Methotrexate and Acitretin at the end of the 6th week had no statistic difference respectively （OR = 1.21， 95%CI： 0.51-2.87， P = 0.66）； but for the 8th week， the Methotrexate group was slightly lower than the Acitretin group （OR = 0.17， 95%CI： 0.04-0.72， P = 0.02）； for the 12th week， the efficacy of the Methotrexate group was obviously higher than that of the Acitretin group （OR = 3.20， 95%CI： 1.93-5.31， P < 0.000 01）. It also revealed that the incidence of adverse effects of the Methotrexate group was obviously lower than that of the Acitretin group （OR = 0.14， 95%CI： 0.04-0.52， P = 0.004）， but there was no difference of the recurrence incidence between the two groups （OR = 1.23， 95%CI： 0.17-8.98， P = 0.84）. Conclusion Methotrexate is more efficient than Acitretin in the long term therapy， the incidence of adverse effects of Methotrexate is obviously lower than Acitretin， but there is no difference between the recurrence incidence of Methotrexate and Acitretin. More high quality RCTs are required to verify these conclusions.

[Key words] Methotrexate； Acitretin； Psoriasis； Meta Analysis； Randomized controlled trials

銀屑病是皮膚科常見的紅斑鱗屑性疾病，發病率較高，其病因及發病機制尚不清楚，病情常反復發作，嚴重者影響患者的生理及心理健康。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和阿維A作為治療銀屑病的常規藥物，MTX長期用藥可導致肝纖維化、骨髓抑制等不良反應，且停藥后病情易反復，而阿維A育齡婦女服用后可導致胎兒畸形，長期應用則可引起皮膚黏膜干燥、脫屑、肝臟損害等不良反應而使它們的應用受到進一步的限制[1]。本研究擬對MTX和阿維A治療銀屑病的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，以期為臨床治療提供更多參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入研究為RCT，無論是否隱藏或采用盲法，研究對象是臨床診斷為銀屑病的患者，組間均衡性較好，具有可比性。干預措施：MTX組患者給予MTX治療，阿維A組患者給予阿維A膠囊口服。結局指標：采用銀屑病皮損面積和嚴重性指數評分判定療效，皮損消退≥90%為痊愈；皮損消退60%～<90%為顯效；皮損消退30%～<60%為有效；皮損消退<30%或無變化為無效。臨床總有效率=（痊愈病例數+顯效病例數）/總例數×100%。同時觀察治療期間不良反應的發生率，并隨訪復發率。

1.2 排除標準

排除標準包括以下幾點：①對MTX或阿維A過敏。②患有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病。③治療中MTX或阿維A與其他藥物聯用的試驗。④重復報道、研究質量差、樣本量過小及無法得到原始數據的文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、維普、中國期刊和萬方數字化期刊全文數據庫，檢索時間跨度為1988年1月～2015年6月。英文檢索詞包括“psoriasis”“methotrexate”“acitretin”“random”，中文檢索詞包括“銀屑病”“甲氨蝶呤”“阿維A”“隨機”。手工查找檢索文獻的參考文獻。

1.4 文獻篩選及質量評價

由兩名研究人員獨立進行篩選，確定是否納入，如意見不一致，雙方討論解決，必要時由第三方仲裁。對入選文獻進行數據提取，包括第一作者、治療組和對照組患者的基線情況、干預措施、結局指標、失訪及其處理等。研究的方法學質量分析按照隨機對照試驗Jadad質量評分法的4條質量評價標準進行[2]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。納入研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗。若無統計學異質性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型；否則需分析導致異質性的可能原因，如研究具有臨床一致性，則采用隨機效應模型。若納入文獻異質性過大，不能進行Meta分析，則作描述性分析。資料以比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）表示，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索收集到相關文獻265篇，其中包括中文88篇，英文177篇，利用EndNote軟件去除重復文獻并通過閱讀標題、摘要、全文，排除非RCT、個案報道、綜述、會議文章及研究結果不準確的文獻，最終納入12個RCT[3-14]，11篇中文文獻，1篇英文文獻，共877例患者，其中MTX組408例，阿維A組469例。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 納入研究的一般情況

納入研究的一般情況見表1。

2.2.2 納入文獻的質量評價

所有研究均提及隨機分組，但僅2個研究[4，14]描述了具體的隨機方法。所有研究均未提及盲法及分配隱藏。僅2個研究[9，14]提及退出與失訪情況。1個研究[14]詳細描述了失訪并給出了具體原因，其余研究無中途退出。納入試驗具基線相似性。見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MTX和阿維A治療銀屑病的療效評價

2.3.1.1 6周療效 2個研究[8，11]對MTX和阿維A治療銀屑病6周的療效進行比較，研究間無統計學異質性（P = 0.94，I2 = 0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示MTX組和阿維A組差異無統計學意義（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）。見圖2。

2.3.1.2 8周療效 3個研究[10，12-13]對MTX和阿維A治療銀屑病8周的療效進行比較，研究間存在異質性（P = 0.04，I2 = 69%），采用隨機效應模式進行Meta分析，結果顯示MTX組療效低于阿維A組（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）。見圖3。

2.3.1.3 12周療效 5個研究[3，5，7，9，14]對MTX和阿維A治療銀屑病12周的療效進行比較，研究間無統計學異質性（P = 0.17，I2 = 38%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示MTX組療效明顯高于阿維A組（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。見圖4。

2.3.1.4 其他 1個研究[4]因未給出明確的治療周期，未進行比較；只有1個研究[6]分析了MTX和阿維A治療銀屑病10周的療效，未進行比較。

2.3.2 MTX和阿維A治療銀屑病的不良反應評價

12個研究[3-14]均對不良反應進行了描述，其中，9個研究[4-5，7-12，14]對MTX和阿維A治療銀屑病的不良反應進行了比較，研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 90%），采用隨機效應模式進行Meta分析，結果顯示MTX組不良反應明顯低于阿維A組（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。見圖5。

2.3.3 MTX和阿維A治療銀屑病的復發率比較

3個研究[6，9-10]對復發率進行了比較，研究間存在異質性（P = 0.02，I2 = 76%），采用隨機效應模式進行Meta分析，結果顯示MTX組與阿維A組治療銀屑病的復發率差異無統計學意義（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。見圖6。

3 討論

銀屑病是皮膚科常見的慢性復發性紅斑鱗屑性疾病，發病機制尚不明確，遺傳因素、環境因素及免疫因素等多種因素均可能能與疾病的進程[15-17]。我國1984年流行病學調查發現銀屑病的總患病率為0.123%[18]，而至2010年患病率高達0.47%[19]，銀屑病病情反復發作，可累及患者皮膚、指趾甲、黏膜和關節，嚴重影響患者的生理及心理健康[20]。

MTX和阿維A作為治療中重度銀屑病的常規藥物，均存在不同程度的不良反應，且停藥后病情易反復[1]，因而在臨床使用中孰優孰劣尚未有定論。本研究共納入12篇RCT，Meta分析結果提示：在短期治療時（6周），MTX的療效與阿維A相當（P = 0.66），復發率差異不大；在治療8周時MTX組療效略低于阿維A組（P = 0.02），復發率相當；在長期治療時（治療12周），MTX口服療效明顯高于阿維A（OR = 3.20，P < 0.000 01），復發率未增加。分析提示在銀屑病患者長期治療中，由于MTX療效要優于阿維A，而復發率兩者無明顯差異，故推薦使用MTX。此外，筆者對MTX和阿維A治療銀屑病的安全性進行了比較，結果顯示，MTX不良反應明顯低于阿維A（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。從這一點上來講，MTX比阿維A在治療銀屑病方面更安全，但應注意積極預防肝纖維化、骨髓抑制和惡性腫瘤等嚴重并發癥的發生。

然而，文獻報道的不良反應也可能是MTX或阿維A的副作用或毒性反應；雖然所有的RCT均提及“隨機”，但只有2篇文獻[4，14]描述了具體的隨機方法，所以，隨機方法的設計方式亦可能對分析結果造成影響；由于納入研究數量較少，研究樣本較小，所有研究均未提及盲法及分配隱藏，研究間干預措施及指標評價時間各異，各研究可能存在發表偏倚，故尚需更多高質量的大樣本多中心、雙盲RCT來加以證實和重新評價，以提供更為可靠的循證依據。

[參考文獻]

[1] 趙辨.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科學技術出版社，2010：1008-1025.

[2] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary [J]. Controll Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[3] 于嵐，陳杰，黃桂秀，等.甲氨蝶呤治療尋常型銀屑病療效觀察及對Th17細胞相關轉導因子影響[J].湖南師范大學學報：醫學版，2015，12（1）：119-121.

[4] 黃啟勝.阿維A與甲氨蝶呤治療泛發性膿皰型和紅皮病型銀屑病的療效及安全性評價[J].臨床醫藥文獻電子雜志，2015，2（4）：630-631.

[5] 龍亭.甲氨蝶呤治療銀屑病臨床觀察[J].中國實用醫藥，2014，9（4）：161-162.

[6] 劉華杰.阿維A與甲氨蝶呤治療銀屑病的療效觀察[J].中國醫療美容，2014，21（2）：75-77.

[7] 趙金勝，羅萌，王麗媛，等.甲氨蝶呤治療銀屑病50例臨床回顧性分析[J].中國醫療美容，2014，21（4）：123，89.

[8] 魏文南，朱蘭，顧鵬.甲氨蝶呤治療銀屑病的臨床觀察[J].西部醫學，2010，22（6）：1083-1084.

[9] 何玉清，張錫寶，曾抗，等.阿維A與甲氨蝶呤治療泛發性膿皰型和紅皮病型銀屑病的療效及安全性評價[J].嶺南皮膚性病科雜志，2006，13（1）：13-16.

[10] 劉存軍.阿維A與其他藥物治療膿皰型銀屑病療效對比分析[J].現代醫藥衛生，2012，28（8）：1128-1129.

[11] 劉瓊芬，鄒明華，李楚潮.甲氨蝶呤治療銀屑病的臨床療效觀察[J].嶺南皮膚性病科雜志，2009，16（3）：175-176.

[12] 杜明，李顯平，王久江.阿維A與甲氨蝶呤治療尋常性銀屑病療效觀察[J].國際皮膚性病學雜志，2006，32（6）：404.

[13] 黃精華，陳晴燕，楊薇，等.阿維A膠囊治療銀屑病臨床療效分析[J].中華皮膚科雜志，2001，34（6）：476.

[14] Janagond AB，Kanwar AJ，Handa S. Efficacy and safety of systemic methotrexate vs. acitretin in psoriasis patients with significant palmoplantar involvement：a prospective，randomized study [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（3）：384-389.

[15] Schkel K，Schn MP，Ghoreschi K. Pathogenesis of psoriasis [J]. Hautarzt，2016，67（6）：422-431.

[16] Torres T，Filipe P. Small molecules in the treatment of psoriasis [J]. Drug Dev Res，2015，76（5）：215-227.

[17] Watkins J. Management of eczema and psoriasis in the community [J]. Br J Community Nurs，2016，21（6）：278-279.

[18] 全國銀屑病流行調查組.全國1984年銀屑病流行調查報告[J].皮膚病與性病，1989，11（1）：60-72.

[19] 丁曉嵐，王婷琳，沈佚葳，等.2010中國六省市銀屑病流行病學調查[J].中國皮膚性病學雜志，2010，24（7）：598-601.

[20] Philipp S，Kokolakis G，Sabat R. Systemic treatments for psoriasis and psoriatic arthritis [J]. Hautarzt，2016，67（6）：464-471.

（收稿日期：2016-07-11 本文編輯：張瑜杰）