環境內分泌干擾物與致病研究進展

拜思瓊 何俊霞 肖文媛 郭淼 夏溪 郭忠

摘要：環境內分泌干擾物逐漸引起人們關注，導致生命質量下降威脅著人群健康。人類不可避免地暴露在環境污染物中，這些污染物具有非直接性干預機體生長和功能的作用。研究證實環境內分泌干擾物對生殖系統有不良影響，許多破壞性活動都與雌激素、雄激素和甲狀腺激素作用有關。近年發現環境內分泌干擾物的存在對其他疾病（如糖尿病，甲狀腺、大腦發育或功能障礙）、腫瘤以及癌癥發生也有潛在風險。本文就環境內分泌干擾物中不同物質對機體產生影響的最新研究進行闡述。

關鍵詞：環境內分泌干擾物；疾病；研究進展

中圖分類號：R5文獻標志碼：A

內分泌干擾物（Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs），也稱為環境激素（Environmental Hormone，EH），是一類能損害內分泌系統的外源性物質[1]。它們類似雌激素對生物體起作用，即使數量極少，也能讓生物體的內分泌失衡而出現種種異常現象，EDCs是對公眾健康的嚴重和緊迫的威脅，有可能成為全球主要的環境風險之一。美國食品和藥物管理局的一項檢查發現，超過1800種化學物質會擾亂至少三種內分泌通路中的一種（雌激素、雄激素和甲狀腺），如食品添加劑、水果/蔬菜中的殺蟲劑、肉類中的抗生素（和其他獸藥）、化妝品中的不同類型的防腐劑等。根據歐洲委員會的指示篩選的575種化學品中，有320種顯示了內分泌紊亂的證據或潛在證據[2]。本文就環境中內分泌干擾物中不同物質對機體產生影響的最新研究進行總結。

1EDCs與生殖系統

近年女性雌激素依賴性腫瘤發病率增加，研究表明EDCs對生殖系統具有毒性作用與此有關。目前具有內分泌干擾活性的化學物質有70余種，已證實或疑似具有致生殖系統異常的EDCs主要有以下幾類：

1.1女性生殖系統EH

1.1.1雙酚A

雙酚A（BPA）是一種用于聚碳酸酯生產的單體，其雌激素效應早在80年前就被首次描述。Chen Weiting等[3]最新研究了早期（幼年）暴露于BPA對斑馬魚下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）的影響。他們以雌二醇（E2）和睪酮（T）分別作為陽性對照和陰性對照，用BPA、E2和T對斑馬魚幼魚在受精后進行20-40dpf干擾，進行組織學分析以及蛋白質質譜分析。結果表明，BPA和E2顯著抑制卵巢生長、垂體FSHB的表達，而刺激LHB的表達[4]。BPA在濃度超過25μM的情況下會導致胚胎顯著畸形，高水平的BPA和多囊卵巢綜合征之間可能存在相關性[5]。

1.1.24-壬基酚

4-壬基酚（NP）是一種用作油漆、油墨、紙張、膠水、橡膠制品的原料及中間品。其化學結構和人類雌性激素酷似，進入人體后會影響內分泌系統。子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性慢性炎癥性疾病，研究發現其在病因學上與NP暴露有關。

Sharma Pooja[6]等建立了與人體暴露水平和途徑相關NP的處理條件下手術誘導的子宮內膜異位癥小鼠模型（C57BL/6）研究。發現NP暴露可顯著促進小鼠子宮內膜異位癥病灶的生長、存活和血管生成，并促進漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）在病灶內的蓄積。結果提示，長期低劑量暴露于NP可通過改變PDC的穩態和功能來促進子宮內膜異位病變的生長。

1.1.3對羥基苯甲酸丁酯

對羥基苯甲酸酯（BP）是一類用于絕大多數商業產品的防腐劑，也是一種潛在EDCs[7]。BP對雌性嚙齒動物的內分泌干擾作用包括子宮營養反應、類固醇生成障礙和卵巢功能障礙。GuerraMarinaTrevizan[8]等人將BP皮下注射妊娠Wistar大鼠，劑量分別為10 mg/kg、100 mg/kg、200mg/kg，從妊娠第12天至第20天進行雌性胎兒性腺評估，結果表明BP在所使用的劑量下對性行為有損害，腦性發育可能對BP效應更敏感。

1.1.4多溴二苯醚

多溴二苯醚（PBDEs）是作為阻燃添加到復合材料中的一種EDCs，人類接觸主要來源是海鮮[9]。由于PB？ DEs對人類和生態系統的持久性和毒性，美國和歐盟已自愿停止生產多溴二苯醚。在接受體外受精的婦女中，多溴二苯醚與植入失敗有關，動物研究表明，其代謝物羥基溴化二苯醚（OH-BDEs）的毒性更大[10]。

1.1.5有機氯農藥

有機氯農藥在世界范圍內被廣泛用作殺蟲劑、除草劑、殺菌劑。已經觀察到有機氯農藥與乳腺癌的特定亞型之間存在關聯[11]。乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，EDCs與雌激素受體或雌激素信號通路相互作用，干擾損害內分泌系統的功能從而對正常乳腺發育產生不利影響，導致癌癥的發生[12]。有機氯農藥高暴露可能會增加女性患反復妊娠丟失（RPL）的風險。

1.2男性生殖健康性EH

男性不育癥患病率的上升和精子質量的下降趨勢與快速工業化和與之相關的過量合成物質排放到環境中有關[13]。不同類型EDCs，包括雙酚A、鄰苯二甲酸酯、殺蟲劑和其他環境化學品，對男性生殖健康產生不利影響。Sharma Aditi[14]等人應用電子數據庫進行相關研究發現多項研究表明EDCs致使精子發生失敗、胚胎發育、與睪丸癌的關聯以及長期代謝影響與內皮細胞具有多種病理生理效應有關。EDCs不僅對生殖系統有著不良影響，其存在對其他疾病、腫瘤以及癌癥的發生也有潛在危害，以下將以最新研究進行舉例。

2神經系統EH

發育中的大腦對荷爾蒙環境高度敏感，性腺類固醇激素參與神經發生、神經存活和大腦組織。內分泌細胞干擾會改變大腦組織期間形成的神經回路[15]。BPA和鄰苯二甲酸酯都是具有類固醇合成活性的EDCs，可以與不同受體結合，如雌激素、雄激素、PPAR-γ和AHR。這些通路是復雜的神經內分泌網絡的一部分，因為它的細胞成分不僅表達神經內分泌受體，而且合成和響應幾種激素和其他內分泌配體。研究表明妊娠期暴露于EDCs可能會干擾正常大腦發育，并容易導致以后功能障礙。

Repouskou Anastasia[16]等在SELMA隊列的孕婦中檢測到的鄰苯二甲酸鹽、殺蟲劑和雙酚A的混合物（混合物N1），在小鼠整個妊娠期給予N1，成年后檢查它們的后代。發現混合N1暴露增加了男女游泳應激時的積極應對且減少了社會互動，也證實了產前暴露于EDC混合物會影響晚年大腦功能。研究發現產前暴露于多氯聯苯（PCBs）混合物Aroclor 1221會擾亂下丘腦兩個區域的正常神經發生時間：腹內側核（VMN）和視前區（POA），這些區域在控制成年后因胎兒期接觸EDC而受到干擾的社會性行為方面發揮了重要作用[17]。

3免疫系統EH

環境EDCs可以作為單一的化學試劑或化學混合物在不同的時間窗口中發揮作用。它們可以影響免疫系統或β細胞發育和功能，促進自身免疫，增加自身免疫攻擊的易感性。Rehberger Kristina[18]等研究發現乙炔雌二醇（EE2）暴露組多個免疫基因mRNA水平發生改變，寄生蟲強度和疾病嚴重程度（組織病理學）顯著降低，表明EE2在類似的效應閾值下發揮內分泌干擾和免疫調節活性，因為生殖和免疫參數受到相同的低EE2濃度的影響。

Lu Xiaotong等[19]研究觀察了BPA對小鼠腹腔巨噬細胞極化的影響。BPA可促進巨噬細胞向促炎M1亞型極化和M1活性，與IRF5表達上調有關，而BPA抑制巨噬細胞向抗炎M2亞型極化。這些發現為暴露于BPA和免疫功能受損之間的聯系提供了新的見解。

4心臟毒性EH

EDCs具有心臟毒性。芴-9-雙酚（BHPF）是廣泛用于塑料制品生產的BPA的替代品。Mi Ping等[20]采用不同濃度（1μM、2μM、5μM、10μM、20μM）BHPF暴露斑馬魚受精后2小時的胚胎。結果96hpf時的LC為2.88 xμM（1.01g/L）。得出急性BHPF暴露可導致發育異常，延緩心臟形態發生，損害心肌收縮力的結論。

5甲狀腺、甲狀旁腺疾病EH

體外和體內研究都報道了BPS通過多種機制破壞甲狀腺功能。BPS直接作用于甲狀腺和垂體水平基因表達，與甲狀腺轉運蛋白的競爭性結合可能是導致甲狀腺功能障礙的主要機制。Sheikh Ishfaq A等[21]對3種化合物4-叔辛基苯酚（4-tert-op）、4-壬基酚（4-NP）和4-甲基-2，4-雙（4-羥基戊基）戊烯（MBP）與甲狀腺素結合球蛋白（TBG）和甲狀腺激素受體（Thr）進行誘導Fit對接（IFD）。結果顯示上述化合物與TBG和Thr天然配體相互作用的氨基酸殘基具有很高共性，這些化合物都有可能干擾甲狀腺運輸和信號轉導，可能會導致甲狀腺激素功能紊亂。

Basak Sanjay[22]等對美國甲狀旁腺瘤病人體內化學物質進行評估發現多氯聯苯-28和多氯聯苯-49水平與甲狀旁腺腫瘤質量呈正相關；腫瘤中多溴二苯醚-47濃度與患者血清鈣水平呈負相關。嘌呤和嘧啶合成途徑中細胞代謝產物和線粒體能量產生與原發性甲狀旁腺功能亢進癥腫瘤的生長和P，P-二氯二苯基二氯乙烯有關。

6EDCs研究對臨床疾病診治的啟示

EDCs通過模仿、阻斷或干擾體內荷爾蒙來破壞正常內分泌平衡，從而導致一系列相關疾病，EDCs暴露作為這些非傳染性疾病流行潛在環境驅動因素不能被忽視。這些物質，無論是天然的還是人造的，都可以參與機體發育、繁殖和免疫，導致廣泛的疾病和紊亂。EDCs不僅對人類、水生動物和植物是有害的，在更大程度上還會破壞生態系統。鑒于近幾十年來這些疾病的發病率迅速增加（這使得遺傳原因變得不太可能）[23]。EDCs的有害影響構成了一個真正的公共衛生問題，其必須被認為是治療的靶點[24]。然而，關于EDCs的作用機制，仍有許多問題沒有得到解答，需要進一步研究。

參考文獻：

[1]Zhou Zheng，Goodrich Jaclyn M，Strakovsky Rita S. Mitochon？ drial epigenetics and environmental health：making a case for endocrine disrupting chemicals.[J].Toxicol. Sci.，2020，unde？ fined：undefined.

[2]Kahn Linda G，Philippat Claire，Nakayama Shoji F，et al. Endocrine- disrupting chemicals：implications for human health[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2020（8）：703-718.

[3]Chen Weiting，Lau Shuk-Wa，Fan Yuqin，et al. Juvenile expo？ sure to bisphenol A promotes ovarian differentiation but sup？ presses its growth -Potential involvement of pituitary folliclestimulating hormone[J].Aquat. Toxicol.，2017，193：111-121.

[4]Scopel C F V，Sousa C，Machado M R F，et al. BPA toxicity dur？ ing development of zebrafish embryo[J].Braz J Biol，2020（1）.

[5]Kechagias Konstantinos S，Semertzidou Anita，Athanasiou An？ tonios et al. Bisphenol-A and polycystic ovary syndrome：a re？ view of the literature[J].Rev Environ Health，2020.

[6]Sharma Pooja，Tseng Hsin-Han，Lee Jo-Yu Lynn，et al. A prominent environmental endocrine disruptor，4- nonylphe？ nol，promotes endometriosis development via plasmacytoid dendritic cells[J].Mol. Hum. Reprod.，2020，26：601-614.

[7]Maske Priyanka，Dighe Vikas，Mote Chandrashekhar，et al. nButylparaben exposure through gestation and lactation im？ pairs spermatogenesis and steroidogenesis causing reduced fertility in the F1 generation male rats.[J].Environ. Pollut.，2020（256）：112957.

[8]Guerra Marina Trevizan，Sanabria Marciana，Cagliarani Stepha？ nnie Vieira et al. Long-term effects of in utero and lactational exposure to butyl paraben in female rats[J].Environ. Toxi？ col.，2017，32（3）：776-788.

[9]Bedi Megha，von Goetz Natalie，Ng Carla，Estimating polybro？ minated diphenyl ether（PBDE）exposure through seafood consumption in Switzerland using international food trade data[J].Environ Int，2020，138：105652.

[10]Ingle Mary E，Mínguez-Alarcón Lidia，Carignan Courtney C，et al. Exploring reproductive associations of serum polybro？ minated diphenyl ether and hydroxylated brominated diphe？ nyl ether concentrations among women undergoing in vitro fertilization[J].Hum. Reprod.，2020，35（5）：1199-1210.

[11]Kass Laura，Gomez Ayelen L，Altamirano Gabriela A，Rela？tionship between agrochemical compounds and mammary gland development and breast cancer[J].Mol. Cell. Endocri？ nol.，2020，508：110789.

[12]Calaf Gloria M，Ponce-Cusi Richard，Aguayo Francisco，et al. Endocrine disruptors from the environment affecting breast cancer[J].Oncol Lett，2020，20（1）：19-32.

[13]Selvaraju Vaithinathan，Baskaran Saradha，Agarwal Ashok，et al. Environmental contaminants and male infertility：Ef？ fects and mechanisms[J].Andrologia，2020，53（1）：e13646.

[14]Sharma Aditi，Mollier Josephine，Brocklesby Richard W K，et al. Endocrine-disrupting chemicals and male reproduc？ tive health[J].Reprod. Med. Biol.，2020，19（3）：243-253.

[15]Gore Andrea C，Krishnan Krittika，Reilly Michael P. Endo？ crine-disrupting chemicals：Effects on neuroendocrine sys？ tems and the neurobiology of social behavior[J].Horm Be？ hav，2019，111：7-22.

[16]Repouskou Anastasia，Papadopoulou Anastasia-Konstanti？ na，Panagiotidou Emily，et al. Long term transcriptional and behavioral effects in mice developmentally exposed to a mix？ ture of endocrine disruptors associated with delayed human neurodevelopment[J].Sci Rep，2020，10（1）：9367.

[17]Hernandez Scudder Morgan E，Kunkel Marcela Nicole，Gore Andrea C. Exposure to prenatal PCBs shifts the timing of neurogenesis in the hypothalamus of developing rats[J]. J Exp Zool A Ecol Integr Physiol，2020，133（8）：550-560.

[18]Rehberger Kristina，Wernicke von Siebenthal Elena，Bailey Christyn，et al. Long-term exposure to low 17α-ethinylestra？ diol（EE2）concentrations disrupts both the reproductive and the immune system of juvenile rainbow trout，Oncorhyn？ chus mykiss[J].Environ Int，2020，142：105836.

[19]Lu Xiaotong，Li Meiling，Wu Changhao，et al. Bisphenol A promotes macrophage proinflammatory subtype polarization via upregulation of IRF5 expression in vitro[J].Toxicol In Vitro，2019，60：97-106.

[20]Mi Ping，Tang Ya-Qiu，Feng Xi-Zeng. Acute fluorene-9-bi？ sphenol exposure damages early development and induces cardiotoxicity in zebrafish（Danio rerio）[J].Ecotoxicol. En？ viron. Saf.，2020，202：110922.

[21]Sheikh Ishfaq A. Molecular interactions of thyroxine binding globulin and thyroid hormone receptor with estrogenic com？ pounds 4-nonylphenol，4-tert-octylphenol and bisphenol A metabolite（MBP）[J].Life Sci.，2020，253：117738.

[22]Basak Sanjay，Das Mrinal K，Duttaroy Asim K. Plastics de？ rived endocrine-disrupting compounds and their effects on early development[J].Birth Defects Res，2020，112（17）：1308-1325.

[23]The Lancet Diabetes Endocrinology，EDCs：time to take ac？ tion[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2020，8（8）：649.

[24]Rolfo Alessandro，Nuzzo Anna Maria，De Amicis Ramona，et al. Fetal-Maternal Exposure to[Endocrine Disruptors：Correlation with Diet Intake and Pregnancy Outcomes[J]. Nutrients，2020，12（6）：1744.