藥用膠塞質量對頭孢菌素類注射劑澄清度的影響*

吳紅洋，韓海燕，任學毅，李 莎，范能全

（重慶市食品藥品檢驗檢測研究院，重慶 401121）

鹵化丁基膠塞因具有良好的穩定性、耐熱性和生物性能而被廣泛應用于藥品包裝材料。由于膠塞在生產過程中加入了硫化劑、抗氧劑、增塑劑等化學助劑，因此在藥品貯存過程中，可能會發生遷移、吸附等物理化學反應，尤其是在對一些分子活性較強的藥物進行封裝后，膠塞中的部分溶出物會慢慢釋放，被藥物吸附，產生膠塞與藥物的相容性問題，從而可能導致溶液的澄清度不合格［1］。膠塞中二甲基硅油殘留、抗氧劑2，6-二叔丁基對甲酚（BHT）、不飽和脂肪酸、飽和烷烴等物質會影響頭孢菌素類注射劑的澄清度［2-7］。本研究中通過調研重慶市頭孢菌素類注射劑在產企業，收集其產品，重點分析膠塞中環硅氧烷、BHT和不飽和脂肪酸的含量及其在藥品中的遷移情況，為藥品生產企業選擇膠塞提供參考，以提高頭孢菌素類注射劑的產品質量。現報道如下。

1 重慶市頭孢菌素類注射劑行業情況

頭孢菌素類抗菌藥物為臨床常用抗菌藥物，抗菌作用較強。國家藥品不良反應監測中心的統計數據顯示，頭孢菌素類抗菌藥物在有效期內的質量檢測不合格率較高，尤其是注射劑的液體渾濁、變色發生率較高。該類注射劑一旦出現渾濁、變色現象，就可能引發藥品不良反應。重慶藥品生產企業擁有許多在產的頭孢菌素類注射劑品種（見表1）。查詢國家藥品監督管理局官網，注射用頭孢孟多酯鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢米諾鈉、注射用頭孢唑林鈉及注射用頭孢地嗪鈉易出現溶液澄清度不合格問題。

表1 重慶市頭孢菌素類注射劑主要生產企業與品種Tab.1 Major production enterprises and varieties of cephalosporin injections in Chongqing

2 藥用膠塞情況

頭孢菌素類注射劑包裝采用的膠塞主要分為無菌粉末用鹵化丁基膠塞（70%）與注射用無菌粉末用局部覆聚四氟乙烯膜丁基膠塞（簡稱覆膜膠塞，30%）。所有藥用膠塞在包裝藥品前均經過清洗、濕熱滅菌、烘干等工藝處理，不同企業的清洗程序、滅菌程序和烘干程序各不相同。

3 頭孢菌素類注射劑情況

3.1 樣品收集

調研重慶市全市7家頭孢菌素類注射劑生產企業，并發放調查表，了解膠塞的使用存貯情況和配方信息等，同時了解企業的原料、輔料、包裝材料，生產工藝，產品穩定性，質量控制等情況。共收集頭孢菌素類注射劑14個品種、39批樣品，以供研究。

3.2 研究項目

檢測藥品的溶液澄清度、膠塞中六甲基環三硅氧烷（D3）、八甲基環四硅氧烷（D4）、十甲基環五硅氧烷（D5）和十二甲基環六硅氧烷（D6）、BHT和不飽和脂肪酸。

3.3 檢測結果

經檢測，39批頭孢菌素類注射劑在加速試驗條件下，8批樣品的濁度值顯著升高，變化率超64%。膠塞中主要檢出環硅氧烷D3（定量限為25.55μg/g）和D4（定量限為28.50μg/g），BHT（定量限為12.65μg/g），不飽和脂肪酸棕櫚酸（定量限為23.19μg/g）和硬脂酸（定量限為31.56μg/g）。藥品中主要檢出環硅氧烷D5（定量限為6.15μg/g），BHT（定量限為2.53μg/g），棕櫚酸（定量限為4.64μg/g）和硬脂酸（定量限為6.31μg/g）。詳見表2。

表2 頭孢菌素類注射劑膠塞和藥品質量檢測結果Tab.2 Test results of quality of rubber stoppers and cephalosporin injections

4 分析與討論

頭孢菌素類抗菌藥物的澄清度問題由來已久，涉及的品種較多，對其成因的研究表明，抗菌藥物產品自身的質量（溶解性、穩定性）和所用藥用丁基膠塞為主要影響因素［8-10］。本研究結果表明，藥用膠塞中的環硅氧烷、BHT、棕櫚酸等物質會向頭孢菌素類注射劑藥品發生部分遷移，故膠塞的質量對溶液澄清度甚至藥品安全性均具有潛在影響。本研究中，藥品溶液的濁度值顯著升高及檢測出環硅氧烷、BHT的頭孢菌素類注射劑包裝，采用的均為無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞，而采用覆膜膠塞包裝的藥品溶液濁度值無明顯變化，且均未檢測出環硅氧烷和BHT。這與肖慧等［11］的研究結果基本一致，表明覆膜膠塞對藥品的澄清度無明顯影響。

目前，一些企業通過采用覆膜膠塞來解決鹵化丁基膠塞與頭孢菌素類注射劑的相容性問題。由于藥液與丁基膠塞間以膜隔離，杜絕了膠塞中的化學成分向藥品中遷移。研究表明，頭孢菌素類產品使用覆膜膠塞包裝后，澄清度明顯提高，基本無渾濁、變色現象。此外，膜材的獨特性使膠塞表面光滑，避免或減輕了普通藥用鹵化丁基膠塞表面靜電吸附使膠屑及其他微粒難以清洗的情況，消除了因膠塞表面硅化而引起的“掛珠”現象及假性微粒的增加，以及硅油對某些藥物造成的安全隱患。但由于覆膜膠塞的成本高于鹵化丁基膠塞近1倍，故大多數注射劑生產企業仍在使用鹵化丁基膠塞。

酚類抗氧劑、硬脂酸和軟脂酸均被列入原國家食品藥品監督管理總局發布的《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則》，通過查閱美國食品和藥物管理局批準藥物非活性成分數據庫、歐洲藥典及文獻［12-13］可獲得其規定限量，因此其安全性得到了持續的關注和有效控制，但目前我國暫無環硅氧烷殘留量的相關標準和控制措施。硅油普遍用于藥用膠塞的硅化處理，其中D4，D5，D6為其主要殘留物，對哺乳動物的多種器官或系統具有毒性作用，尤其是D4被歐盟定義為第三類對生殖有毒的物質［14-16］。目前，美國、加拿大等國對環硅氧烷的用量均加以限制，而我國暫未出臺藥用膠塞及藥品中環硅氧烷用量的相關法規。因此，藥品中遷移的環硅氧烷亟待引起重視。

膠塞生產企業應嚴格把控膠塞生產工藝及配方，針對特定藥物選擇不同膠塞配方材料，重點控制其中的環硅氧烷、BHT、棕櫚酸及硬脂酸的含量，同時注意控制硅油的品種及用量，確保膠塞不會對藥品的安全性產生影響。

藥品生產企業應注重藥品本身的質量，加強頭孢菌素類注射劑與膠塞的相容性研究，選擇規模大、信譽度好的膠塞供應商或盡量采用覆膜膠塞包裝注射劑類藥品，確保藥品的全部檢測項目必須在有效期內達標，而不僅追求出廠檢驗合格。

監管和審批部門在進行審計與關聯審評時，應規范、引導包裝材料生產企業，要求其在申報資料中提供詳細的包裝材料配方工藝，必要時應開展研制現場核查及生產現場核查，保證申報序號與配方一一對應。

政府及市場監管部門應加強頭孢菌素類注射劑品種澄清度的抽驗工作，完善相應的監管措施及法律法規，營造健康、良好的市場環境，保障公眾用藥安全。