血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療Alport綜合征的理論及實踐

狄泓伶 綜述 劉志紅 審校

Alport綜合征(AS)是一種以腎臟受累為突出表現的遺傳性疾病,其臨床特征為血尿和進行性腎功能減退,常伴感音神經性聽力損失及眼部病變[1]。目前,AS尚無病因性療法,大多數X連鎖遺傳(XLAS)男性患者以及常染色體隱性遺傳(ARAS)患者會在40歲前進展為終末期腎病(ESRD)[2-3]。而XLAS女性患者及常染色體顯性遺傳(ADAS)患者,盡管疾病進程較慢,隨著年齡增長最終也會進展為ESRD[4-7]。在過去的20年,血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是AS研究得最為深入的治療方法。研究證實，ACEI/ARB可從改善血流動力學、降低蛋白尿及延緩腎間質纖維化等方面發揮腎臟保護作用[8-10]。鑒于目前AS尚無特效療法,專家共識指南建議將ACEI和ARB作為AS的一線及二線治療藥物[11-12],本文主要就AS相關動物模型及臨床試驗中ACEI/ARB類藥物的療效及研究進展作一綜述。

AS腎臟損傷病理生理機制

AS是由COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突變所致,這三個基因分別編碼Ⅳ型膠原蛋白α3, α4和α5鏈,是腎小球、腎小管、耳蝸及眼睛(包括晶狀體、視網膜及角膜)基底膜的重要組成成分。AS的遺傳方式主要有三種:80%為XLAS,由COL4A5基因突變引起;15%為ARAS,由COL4A3或COL4A4基因純合或復合雜合突變引起;5%為ADAS,由COL4A3或COL4A4基因雜合突變引起[1]。

Ⅳ型膠原蛋白是腎小球基膜(GBM)的重要組成成分之一,它參與形成獨特的分子網絡供足細胞附著以及結合多種蛋白,包括層粘連蛋白、巢蛋白、硫酸肝素、成骨蛋白等[13]。在腎臟的胚胎發育期,α1α1α2(Ⅳ)異源三聚體大量表達于腎小球毛細血管叢,隨著發育的進展,α1α1α2(Ⅳ)逐漸被α3α4α5(Ⅳ)三聚體所取代,最終形成穩定成熟的GBM。……