86例胃神經內分泌癌的臨床病理特征及預后相關性分析

鄭 艷 黃俊鵬 陳小巖 劉振華

（1 福建省立醫院腫瘤內科，福建 福州 350000；2 福建省立醫院病理科，福建 福州 350000）

省有關G-NEC的臨床研究分析也較少。根據SEER數據庫內1973—2012年的2546例NEC患者資料顯示，早期NEC患者中位生存期為38個月，局部進展期患者為16個月，而遠處轉移患者僅為5個月[3]。本研究目的是收集2012年6月至2020年1月收治的本院86例胃神經內分泌癌術后患者，回顧分析臨床病理特征并進行預后分析，建立預后模型，為臨床診治工作提供一些依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 福建省立醫院2012年6月至2020年1月收治的經手術切除后病理及免疫組化檢查確診為胃神經內分泌癌患者共86例，收集了患者年齡、性別、神經脈管侵犯情況、術后病理分期、血清白蛋白指標、Ki67%、術前NLR比值（白細胞計數/淋巴細胞計數）、Bormann分型、術后輔助化療情況、隨訪結果。納入標準：患者經過檢查后確診為胃神經內分泌癌；患者無影響該研究的其他類疾病；患者或者其家屬對于本次研究表示知情同意，且簽署知情同意書。排除標準：患者對低分化神經內分泌腫瘤定義為神經內分泌癌（NEC）屬于惡性腫瘤，病理特點為核分裂＞20/10高倍視野和（或）Ki-67指數＞20%，包括低分化神經內分泌癌、混合腺神經內分泌癌、大細胞癌、小細胞癌、增生性和腫瘤前病變[1]。歐美發達國家流行病學數據顯示[3]，胃神經內分泌腫瘤在胃部腫瘤中僅占6%（其中胃神經內分泌癌占10%～15%）。胃神經內分泌癌的生物學行為表現為惡性度高、分化差、生長快、侵襲性強，預后較差[2]。中國胃癌流行病學統計估算，全國胃癌發病率為31.38/10萬，農村高于城市（35.54/10萬vs.27.80/10萬），男性高于女性（42.85/10萬vs.19.33/10萬）；病死率為22.13/10萬，農村高于城市（25.84/10萬vs.18.94/10萬），男性高于女性（29.85/10萬vs.女性14.03/10萬），死亡發病比為0.72。目前我國多中心大樣本前瞻性的g-NENs流行病學數據比較少，我于本次研究存在疑問；存在其他影響本次研究的疾病；患者存在精神上的認知障礙。

1.2 方法

1.2.1 分期及病理學方法 根據2017版AJCC第8版胃癌TNM分期進行術后臨床分期。所有標本經10%甲醛內固定，常規脫水包埋固定，HE染色和免疫組織化學染色，檢測必需的免疫組化指標如突觸素（Syn）、嗜鉻粒素A（CgA）和Ki-67陽性指數等。計算Ki-67陽性指數和核分裂像，核分裂＞20/10高倍視野和（或）Ki67＞20%即診斷為高級別G3級，即診斷為胃神經內分泌癌。

1.2.2 患者的治療以及后期隨訪 患者術后均放置胃腸減壓管、留置導尿、腹腔引流等，并密切監測生命體征及腎功能變化，給予常規治療包括抗感染、營養支持、抑酸、維持水電解質平衡、祛痰等；排氣后方可拔除胃管，需經營養管滴入適量流質腸道營養制劑；排便后可經口進食，先流質再半流質。患者出院后，通過病歷中電話進行隨訪。從手術日至隨訪截止日或死亡日計算為隨訪日期。隨訪至2020年6月30日截止。

1.3 統計分析 采用Log-rank檢驗單因素分析，再將單因素分析得到有意義或可能臨床有意義的變量納入COX比例風險模型進行多因素分析，再繪制Kaplan-Meier生存曲線和Nomogram列線圖。C-index可判斷各種模型區分能力。P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 G-NEC患者臨床病理特征 本研究中，37例患者為混合性腺神經內分泌癌，1例患者為小細胞癌，低分48例為化神經內分泌癌48例。所有患者中遠處轉移4例，其中單一肝轉移1例，腹膜結節2例，腹壁結節1例，術中均已切除。術后行輔助化療的患者有30例，術后輔助化療方案為奧沙利鉑/伊立替康+氟尿嘧啶（13例）、紫杉醇+替吉奧（1例）、紫杉醇+鉑類（3例）、依托泊苷+鉑類（5例），多柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶4例，口服氟尿嘧啶（4例），療程為1～6周期。見表1。

表1 86例患者人口統計學及臨床病例特征

2.3 隨訪結果 2例患者失訪，32例患者存活，52例患者死亡，均為腫瘤相關性死亡。隨訪生存時間5～75個月，中位隨訪生存時間37個月，1年生存率85%。

2.4 統計分析結果 COX單因素分析顯示與患者預后有關的因素是腫瘤T、N分期、AJCC分期、術前NLR、神經是否受累（P＜0.05）；與預后有關的因素可能是脈管是否累及、術后輔助化療（P=0.108），多因素分析示的T4、N3、M1分期、神經是否受累是影響患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 COX回歸模型分析影響G-NEC預后的臨床病理資料表

2.5 繪制生存曲線 將COX單因素分析得出的與患者預后有關的因素采用K-M法進行繪制生存曲線，具體結果見圖A、B、C、D。

2.6 繪制Nomogram列線圖 見圖E。

圖E Nomogram圖（C-index指數為0.829，生存率預測為中等準確度）

3 討論

本研究回顧性收集的均為根治術后患者,術后分期屬于Ⅱ～ⅢI期的患者比例大，早晚期患者比例很少，多為III期患者進行術后輔助化療。根據COX單因素分析，提示腫瘤T、N分期、AJCC分期、術前NLR、脈管和神經是否受累與患者預后有關，根治性切除手術和輔助化療可改善G-ENC患者生活質量，延長生存時間，使該研究中患者中位生存時間延長至37個月。多因素分析得出T4、N3、M1分期、神經是否受累是G-NEC患者預后的獨立預測因子，生存時間6～61個月，中位生存時間19個月，與福建協和醫院黃昌明團隊、程化賓等國內學者研究大致相符[1,4]。因此早發現、早診斷、早治療可改善患者預后。

根治性手術及淋巴結清掃術是胃神經內分泌癌以的主要治療方法，放療和化療是因各種原因無法手術、拒絕手術切除或晚期轉移的患者合理且有效的治療策略，但G-NEC術后輔助化療指征及術后輔助化療方案尚未有統一標準。根據中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識，是否行術后輔助化療的主要依據為術后病理分期、K167增殖指數、患者個體情況等，術后輔助化療首選含鉑方案，通常選EP方案（依托泊苷+順鉑）。但本研究結果提示術后輔助治療與預后無關，可能是因為本研究患者術后輔助化療指征及方案均參考胃癌，EP方案使用少，還有可能因為患者術后輔助化療的例數少。

越來越多的研究發現NLR的升高預示著腫瘤患者更差的預后及更短的生存期[5-6]。目前機制多認為是腫瘤患者體內引發炎性反應，可提供各種生物激活分子，有利于腫瘤生長，癌細胞浸潤和轉移以及其他誘導信號。此外，炎性細胞還會分泌一些化學物質，加速腫瘤的惡化過程并加速其進展轉移[7-8]。本回顧性研究亦將術前的NLR納入進行分析，并且通過統計分析顯示NLR較高的患者預后較差（Logrank值=4.02，P=0.045）。后續我們可能需要更大樣本量來證實，同時為目前熱門的腫瘤免疫治療做進一步基礎研究鋪墊。

本組數據顯示Ki67指數并不能影響患者預后，P=0.414，無統計學差異，但部分國內學者[7-8]的研究結果認為以將Ki-67指數55%作為分界，數值越大，預后越差，本研究的結果與他們不符合，考慮與本研究樣本量小可能有關，后期需要更大樣本來進一步證實。

本研究繪制Nomogram列線圖構建了本研究G-NEC患者預后的預測模型，顯示中等預測準確度，為以后臨床預測預后工作提供一些幫助。

該研究屬于回顧性研究，尚有不足之處，如術前血清腫瘤標志物檢查的項目不統一、不規范，術后輔助化療方案及療程參差不齊、術后輔助化療缺失等。希望后續研究能夠得到更統一、有可比性的臨床數據，使研究更加科學完整。