腫瘤微環境在藥物治療耐藥中的作用及其影響因素

岳成旭，王文銳，楊清玲，陳昌杰

腫瘤微環境是腫瘤細胞生長的環境，它由腫瘤細胞、免疫細胞、間質細胞和細胞外基質構成，腫瘤微環境由各種各樣的細胞、細胞外間質、大量的成纖維細胞以及各種因子組成，其成分較為復雜，近年來隨著更多的研究表明，腫瘤微環境與腫瘤耐藥性以及在化療治療中的作用有著很重要的影響，影響腫瘤微環境治療耐藥的因素很多，不同的影響因素對其產生的作用相同。本文將就其在藥物治療耐藥中的作用與其相關影響因素進行簡單地探討與總結。

1 腫瘤內自身細胞

腫瘤內自身的細胞對于腫瘤微環境的耐藥性就有著不同的影響，例如：(1)腫瘤相關性的巨噬細胞。它是單核細胞分化而來的巨噬細胞，它可以增強細胞的耐藥性,研究發現：TAMs介導乳腺腫瘤細胞耐藥與其分泌細胞因子影響腫瘤細胞 STAT3、c-Jun 氨基末端激酶 (JNK)信號分子磷酸化[1]，或是通過白細胞介素(IL)-10和 STAT3/bcl-2信號通路介導耐藥[2]；在胰腺導管腺癌中，TAMs直接通過分泌胰島素樣生3長因子(IGF)1、2，激活胰腺癌細胞上的胰島素/IGF受體，從而導致胰腺癌細胞耐藥[3]。因此，在臨床治療上常常通過阻斷該細胞分泌各種因子來減少腫瘤耐藥性的發生。(2)腫瘤中的內皮細胞。腫瘤中的內皮細胞可以增加腫瘤微環境的耐藥性，研究[4]發現TAEC-s可通過高表達survivin來增加腦膠質瘤的耐藥；通過激活 NF-κB依賴性通路促進蛋白激酶B(AKT)和提高血管內皮生長因子(VEGF)的表達量來促進肝癌細胞的生存率。(3)脂肪細胞。近年來研究發現，脂肪細胞可以釋放IL-6，從而增加腫瘤細胞的耐受性[5]。(4)腫瘤相關成纖維細胞。有研究[6]表明，其可以分泌人分泌性卷曲相關蛋白2(SFRP2)從而促進WNT16B蛋白刺激耐藥經典Wnt信號通路激活導致其耐藥[6]。

2 微環境中的細胞因子

腫瘤微環境中的各種細胞因子能對腫瘤的耐藥性產生不同的作用，例如：IL-6能夠增加腫瘤細胞的耐受性；另外，VGEF過度的表達也能夠增加細胞的耐受。環境中的黏附分子對腫瘤微環境的耐藥性也會有不同的影響，例如，有研究[7]發現：抑制β1整合素可以增加HER-2陽性乳腺癌細胞對曲妥單抗等靶向藥物的敏感性，表明其具有一定的的環境依賴性。

3 酸堿度

因為腫瘤微環境具有較低的酸堿度、成分十分復雜、腫瘤間質高壓的特點，所以，腫瘤微環境中pH值的改變也可以影響其耐藥性，稱其為乳酸堆積效應。有研究[8]發現，腫瘤內的酸性環境可能是二氧化碳和速算堆積效應相互作用而導致的結果，當微環境中的乳酸代謝物不能被清除的時候，會導致腫瘤外環境呈現偏酸性，但是腫瘤內部的pH值相比外部偏高，甚至成中性或者堿性。因此會使腫瘤微環境的耐藥性明顯的上升。還有腫瘤細胞自身的免疫因子的變化也會對耐藥性產生不同的后果。更有研究[9]發現，當腫瘤細胞處于一個缺氧的環境中時，更加會增加其耐藥性:大多數低氧細胞存在細胞周期停滯，還可誘導p27的表達使細胞分裂停滯于 G1/S期，而大部分抗癌藥物靶向于增殖迅速的腫瘤細胞。

以上各因素皆為腫瘤內部的自身影響因素，另外還有一些外部的影響因子，對其耐藥有著相當程度的影響，比如外泌體、microRNA、lncRNA、以及相關的蛋白等，對其微環境有著十分重要的作用。

4 外泌體

首先，外泌體作為一種細胞外囊泡，它幾乎可以由任何活細胞分泌。它可以促進或者抑制不同腫瘤細胞的生長。不同的外泌體有特定的作用方式，產生不同的結果。比如可以抑制腫瘤發生的外泌體，他們有較強的殺傷作用，像自然殺傷細胞等這樣的細胞他們分泌的外泌體就有很強悍的殺傷腫瘤的作用，因此大大減弱了相關腫瘤的耐藥性，相反也有一些細胞分泌的外泌體可以增強微環境的耐藥性。研究發現，外泌體作為細胞間運輸載體、通訊的媒介，可以將生物分子信息傳遞給其他細胞，參與多種生物學行為，特別是有攜帶腫瘤遺傳信息、調節腫瘤微環境、促進腫瘤血管生成等作用[10]。

5 microRNA

近年來，隨著對microRNA的不斷研究發現，microRNA對于腫瘤的調控有著突出的作用。一方面，腫瘤的發生、發展以及變化都與microRNA不無關系。不同的microRNA以特有的方式來調控腫瘤的發生，可以通過影響相關的信號通路，也能通過調節腫瘤中癌基因與抑癌基因的表達水平來導致腫瘤的發生，大量的研究表明，在腫瘤或者癌癥中，microRNA的表達水平要遠遠高于正常細胞：OGATA-KAWATA等[11]對結直腸癌病人和健康對照血清中的外泌體進行microRNA 表達譜分析，發現8種microRNA(let-7a，microRNA-1224-5p，microRNA-1229，microRNA-1246，microRNA-150，microRNA-21，microRNA-223 和 microRNA-23a)在病人的血清外泌體中明顯升高并且在手術后表達下降，而且在Ⅰ期病人中這些 microRNA 的表達量升高明顯，其中 microRNA-23a和 microRNA-1246 在診斷Ⅰ期病人中分別具有95%和90%的高靈敏度，說明這些 microRNA 能夠作為檢測早期結直腸癌的診斷標志。

另一方面，microRNA也可用于腫瘤的治療，可以用于檢測腫瘤以及臨床輔助治療，減少其對藥物的耐受。總的來說，microRNA可以調節腫瘤的免疫應答，既可以促進腫瘤的發生、生長，又可以反過來作為抑制腫瘤發生的影響因素之一；其次，microRNA還可以影響到腫瘤細胞本身，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞能夠適應氧含量較低的環境，因此，有些特異的microRNA于是就被表達出來，比如：低氧環境誘導特異型microRNA，(例如microRNA-210，是最特異的microRNA，可以在肝癌、胃癌、乳腺癌等癌癥中高度表達)。此外，microRNA還可以影響腫瘤血管的生成，腫瘤的血管是腫瘤微環境最重要的特征，也是臨床上腫瘤化療耐藥的重要原因之一[12]，腫瘤血管生成的重要通路，現已被發現的有：VEGF/VEGF受體VEGFR信號通路、Notch/DLL4信號通路等等，ZHANG等[13]發現，microRNA-134可通過介導VEGF/VEGFR1信號通路從而抑制骨肉瘤的血管生成。TU等[14]研 究 發 現，microRNA-497通過調控VEGF/VEGFR2信號通路，明顯抑制了腫瘤血管的生成。研究發現：MicroRNA-27b[15]、microRNA-30a[16]都能通過調節Notch信號通路調控其靶基因 DLL4的表達導致腫瘤血管的生成。

6 LncRNA

對于腫瘤微環境來說，LncRNA在腫瘤細胞的生長以及轉移中起到重要的作用。研究表明：外泌體來源的LncRNAs通過傳遞各種物質信息影響腫瘤細胞的生長、增殖、轉移、能量代謝等多種過程。腫瘤細胞會釋放外泌體，其中的LncRNA可以通過介導染色質重塑、組蛋白修飾、X染色體失活、基因組印跡、轉錄、剪接、翻譯、降解和轉運等多種途徑，在表觀遺傳水平、轉錄水平和轉錄后水平等多個層面上調控基因的表達，從而影響細胞分化、生長、新陳代謝以及腫瘤進展等多個過程[17-19]。

7 信號通路

在腫瘤微環境中，不同組織來源的腫瘤會有不同的信號通路，例如，現已證實的Notch信號是最重要的信號通路之一，該信號可以參與腫瘤的血管生成，以及腫瘤干細胞的維持等，此外，Notch信號還能介導多種因子的釋放，從而影響腫瘤微環境中相關細胞功能，在不同的腫瘤中，Notch信號發揮作用的方式與它能夠抑制癌基因和促進癌基因的表達與發展不無關系。研究表明，Notch3 與 CAFs 存在重要關聯：肝癌CAFs誘導Notch3 表達，促進腫瘤干細胞增殖[20]。

8 結論與展望

腫瘤微環境原本就是由腫瘤中的各種相關細胞、因子、基質構成的一個非常復雜的環境，它的特殊的組成機制導致了它在不同的情況下會展示出不同的現象，它可以受到自身和外界的各種因素的影響而產生不同的結果，在目前的研究中，僅僅了解到各種因素對腫瘤微環境產生的作用，其中具體的作用方式與機制仍然未知。因此，應當針對其發生機制進行更加深入而細致的研究與討論，以便能夠更詳細地了解各種影響因子在腫瘤的發生以及演變過程所起的作用與具體的產生方式，才能對其在臨床治療與耐藥等方面作出合適的解釋與利用，以便更好的為臨床服務。