基于數(shù)據(jù)挖掘分析急性缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證的用藥規(guī)律

周 瑩，孟繁興，周彥吉，劉雪梅，傅 晨，張?jiān)蕩X，王鳳麗

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病一科，北京 100078；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心，北京 100078；4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科，北京 100091）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是導(dǎo)致局灶性腦部損傷的主要原因，屬于中醫(yī)“中風(fēng)病”的范疇，其病理機(jī)制是腦血管（主要是腦動(dòng)脈）的栓塞和血管狹窄導(dǎo)致的閉塞，使得大腦出現(xiàn)不可逆的缺血缺氧損傷，引起相應(yīng)供血區(qū)腦組織的缺血性壞死，嚴(yán)重?fù)p害了局部或全腦范圍結(jié)構(gòu)和功能的完整性［1］。《中國(guó)卒中防治報(bào)告2019》［2］指出，卒中已成為中國(guó)成年人致殘和致死排名第一位的疾病，并且大部分卒中患者預(yù)后較差，給家庭和社會(huì)造成沉重的影響和負(fù)擔(dān)。已有研究表明［3］，急性發(fā)作期間腦梗塞的及時(shí)有效治療與預(yù)后密切相關(guān)。針對(duì)急性期腦梗塞的治療方法是盡快恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)，開(kāi)通狹窄或閉塞的腦血管，挽救缺血半暗帶，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［4］。目前，以時(shí)間窗為指導(dǎo)的早期溶栓治療和機(jī)械取栓是臨床上公認(rèn)的有效治療手段，然而溶栓和機(jī)械取栓均受嚴(yán)格的時(shí)間窗、年齡、基礎(chǔ)疾病等多方面的限制，使得大部分患者無(wú)法從中獲益［5］。

中醫(yī)藥治療中風(fēng)病歷史悠久、療效顯著、副作用小，早在內(nèi)經(jīng)時(shí)期便認(rèn)識(shí)到中風(fēng)病的發(fā)生與風(fēng)、火、痰、瘀、虛等因素有關(guān)，病位在腦，病機(jī)總屬氣血逆亂，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》載：“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死。”王永炎院士通過(guò)對(duì)數(shù)以千計(jì)的中風(fēng)病患者動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)中風(fēng)病急性期約有40%～50%的患者其證候特點(diǎn)為便秘便干、舌苔黃膩、脈弦滑［6］，認(rèn)為其病機(jī)主要是中焦痰熱內(nèi)蘊(yùn)所致的腑氣不通、濁邪不降發(fā)而為病，據(jù)此首創(chuàng)“痰熱腑實(shí)證”這一證型，成為臨床研究中風(fēng)病熱點(diǎn)之一。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是一種將傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法與處理海量數(shù)據(jù)的復(fù)雜算法巧妙結(jié)合的新興技術(shù)［7］，隨著互聯(lián)網(wǎng)的高速發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、金融等多個(gè)領(lǐng)域［8］。本研究以各大中文數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)為載體，基于數(shù)據(jù)挖掘的方法，旨在分析出AIS痰熱腑實(shí)證的用藥規(guī)律，以期為后續(xù)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床診療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、PubMed，檢索有關(guān)中藥治療AIS 痰熱腑實(shí)證的臨床研究。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年4 月27 日。中文檢索詞包括“急性缺血性腦卒中”“急性腦梗塞”“缺血性腦中風(fēng)”“急性腦梗死”“缺血性腦梗塞”“缺血性腦梗死”“痰熱腑實(shí)”“痰熱腐實(shí)”，英文檢索詞包 括”Acute ischemic stroke”、”Phlegm-heat syndrome”，檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中藥治療AIS 痰熱腑實(shí)證臨床研究（包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察性研究，名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承等），語(yǔ)言限定中文和英文；（2）干預(yù)措施為中藥內(nèi)服治療為主。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理作用或綜述性文獻(xiàn)；（2）中醫(yī)診斷辯證類型不明確的臨床研究；（3）干預(yù)措施采用單純中藥外治法（如中藥貼敷、外用、灌腸等）、中藥注射劑、中成藥，或未明確中藥處方；（4）干預(yù)措施為中藥聯(lián)合其他療法而對(duì)照組無(wú)相同其他療法；（5）樣本量小于20 或結(jié)果表明無(wú)療效的文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)保留數(shù)據(jù)最全的1 篇或無(wú)法下載全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

由2 名研究者各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則交由第3 名研究者進(jìn)行仲裁。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：診斷、證候、處方、中藥、劑量、服法等信息并錄入“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.2.3）”建立以“急性缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證”為名的數(shù)據(jù)庫(kù)。古今醫(yī)案云平臺(tái)［9，10］由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制，該平臺(tái)主要用于解決名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)、傳承與挖掘工作中的數(shù)據(jù)采集、管理、分析、利用等問(wèn)題，是集數(shù)據(jù)與方法為一體的綜合性醫(yī)案知識(shí)服務(wù)平臺(tái)［11］。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

參照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015 年第一部～第四部）［12］，對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的中藥正名為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范方劑中藥物名稱。有異名的藥物，如“栝樓”統(tǒng)一為“瓜蔞”；同一藥物不同用藥部位，如“甘草梢”統(tǒng)一為“甘草”；以不同的地域命名，如“潞黨參”統(tǒng)一為“黨參”；不同炮制法且功效差異小，如“生大黃”統(tǒng)一為“大黃”；不同炮制法且功效差異大的分別錄入，如“法半夏”“半夏”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用古今醫(yī)案云平臺(tái)中藥分析挖掘模塊，對(duì)中藥治療AIS 痰熱腑實(shí)證臨床研究的中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、中藥屬性分析和常用藥對(duì)配伍分析。根據(jù)平臺(tái)分析整理得到治療AIS 痰熱腑實(shí)證的高頻藥物導(dǎo)出為Excel 文件，通過(guò)SPSS20.0 和SPSS Modeler 18.0 軟件，運(yùn)用Apriori 算法［13］對(duì)中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，并運(yùn)用系統(tǒng)聚類方法進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

初檢文獻(xiàn)1 177 篇，進(jìn)一步閱讀題目和摘要篩選出文獻(xiàn)114 篇，閱讀全文后，最終納入60 篇文獻(xiàn)，有效處方59 條。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，中藥治療AIS 痰熱腑實(shí)證的大部分文獻(xiàn)是近二十年發(fā)表的，2010 年以前研究?jī)H占17%。60 項(xiàng)研究中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)56 項(xiàng)，觀察性研究4 項(xiàng)，共涉及經(jīng)方及經(jīng)方加減方40 條（主要涉及《傷寒論》和《金匱要略》），名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方15 條，顆粒制劑或丸劑4 條。

2.1 用藥頻次與功效分析

納入59 條有效處方中，共涉及中藥96 味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)506 次。使用頻率最高的是大黃，共使用55 次，其使用頻率為93.22%。使用頻次≥7 的前22 位的藥物依次為大黃、瓜蔞、膽南星、芒硝、枳實(shí)、丹參、石菖蒲、地龍、厚樸、郁金、陳皮、桃仁、水蛭、甘草、竹茹、黃芩、天竺黃、鉤藤、當(dāng)歸、茯苓、赤芍、黃連。藥物使用頻次與劑量見(jiàn)表1，藥物頻次與功效柱狀圖見(jiàn)圖1。

表1 治療AIS 痰熱腑實(shí)證高頻用藥頻次統(tǒng)計(jì)Tab 1 Statistics on high-frequency medications for the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

圖1 高頻藥物頻次與功效柱狀圖Fig 1 Frequency and efficacy of high-frequency drugs

2.2 藥物四氣五味及歸經(jīng)分析

所錄入的藥物的四氣涉及寒、溫、微寒、平、涼、微溫、大寒、大熱、熱9 類，分析結(jié)果顯示寒性、溫性藥物使用頻次最高，頻次及占比為：寒性191 次，28.28%；溫性93，18.64%。所錄入的藥物的五味涉及苦、甘、辛、咸、微苦、微辛、酸、淡8 類，分析結(jié)果顯示苦、甘藥物使用頻次最高，頻次及占比為：苦味319，38.90%；甘味157，19.14%。所錄入的藥物的歸經(jīng)涉及十二臟腑經(jīng)脈，分析結(jié)果顯示歸胃經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)藥物使用頻次最高，頻次及占比為：胃經(jīng)253，15.35%；肝經(jīng)249，15.11%；脾經(jīng)235，14.26%。詳細(xì)頻次分布情況見(jiàn)圖2～圖4。

圖2 缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證用藥四氣雷達(dá)圖Fig 2 Radar chart of four qi of drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

圖3 缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證的用藥五味雷達(dá)圖Fig 3 Radar chart of five flavors of drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

圖4 缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證的用藥歸經(jīng)雷達(dá)圖Fig 4 Radar chart of meridian tropism of drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

2.3 藥對(duì)配伍及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)59 條處方中對(duì)物配伍分析后發(fā)現(xiàn)，藥對(duì)出現(xiàn)頻次最多的是瓜蔞-大黃，藥對(duì)配伍分析見(jiàn)表2。對(duì)藥物出現(xiàn)頻次≥7 的前22 味藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度≥80%，支持度≥20%，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的處方占所有處方的比例［14］，共得到46 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，綜合支持度最高的藥對(duì)組合為膽南星-大黃，具體關(guān)聯(lián)規(guī)則頻次分布見(jiàn)表3，核心藥物網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖5。

圖5 急性缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Fig 5 Network diagram of key drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

表2 藥對(duì)配伍分析Tab 2 Analysis of compatibility of couplet medicine

表3 治療急性缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab 3 Analysis of the association rules of drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

2.4 聚類分析

運(yùn)用SPSS 20.0 對(duì)藥物出現(xiàn)頻次≥7 的前22 味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到冰狀圖（圖6）和樹(shù)狀圖（圖7）。以距離≥20 為界，可將上述中藥分為兩大類，具體分組情況如下：第一大類：芒硝、大黃、瓜蔞、膽南星；第二大類：丹參、郁金、水蛭、石菖蒲、地龍、陳皮、竹茹、甘草、桃仁、枳實(shí)、厚樸、黃連、赤芍、黃芩、天竺黃、當(dāng)歸、茯苓、鉤藤，其中第二大類又可以距離≥10 分為4 個(gè)中類，枳實(shí)、厚樸各自單獨(dú)為一類，陳皮、竹茹、甘草、桃仁、當(dāng)歸、黃連、茯苓、黃芩、赤芍、天竺黃為一類，水蛭、鉤藤、郁金、石菖蒲、地龍、丹參為一類。

圖6 缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證高頻用藥聚類冰狀圖Fig 6 Cluster ice chart of high-frequency drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

圖7 缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證高頻用藥聚類樹(shù)狀圖Fig 7 Cluster dendrogram of high-frequency drugs in the treatment of AIS with phlegm-heat syndrome

3 討論

《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》載“仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，肥貴人，則膏粱之疾也。”說(shuō)明早在內(nèi)經(jīng)時(shí)期就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了中風(fēng)病的發(fā)生與過(guò)嗜肥甘之品釀生痰熱有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AIS 患者因胃腸蠕動(dòng)受限導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸源性內(nèi)毒素大量吸收，從而加劇腦循環(huán)障礙，也可使植物神經(jīng)功能紊亂引起高熱［15］，這與痰熱腑實(shí)證的病機(jī)不謀而合。本研究通過(guò)檢索各大中文數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于中藥治療AIS痰熱腑實(shí)證臨床研究，最終納入文獻(xiàn)60 篇，提取有效處方59 條，對(duì)藥物種類、性味歸經(jīng)、常用藥對(duì)配伍、關(guān)聯(lián)規(guī)則以及聚類規(guī)律進(jìn)行分析，現(xiàn)將AIS 痰熱腑實(shí)證的用藥規(guī)律總結(jié)如下。

本研究涉及的中藥共95 味，通過(guò)對(duì)藥物頻次分析，發(fā)現(xiàn)臨床治療AIS 痰熱腑實(shí)證的高頻藥物中，大黃、芒硝瀉下通積，瓜蔞、膽南星、竹茹、天竺黃、枳實(shí)、陳皮理氣化痰，丹參、郁金、桃仁、水蛭、赤芍活血化瘀，石菖蒲、鉤藤、地龍息風(fēng)通絡(luò)，甘草、當(dāng)歸補(bǔ)益氣血，黃芩、黃連清熱解毒，茯苓、厚樸化濕。通過(guò)對(duì)藥物的四氣五味分析，苦寒、甘溫藥物使用頻次最高，《珍珠囊補(bǔ)遺》載“凡藥苦者直行而泄”，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》篇云“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明苦寒藥多具解熱、抗菌、消炎、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用［16］；甘溫藥多具有止痛、緩解血管痙攣、促進(jìn)多種神經(jīng)遞質(zhì)分泌的作用［17］。對(duì)藥物的歸經(jīng)分析表明，歸足陽(yáng)明胃經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)和足太陰脾經(jīng)的藥物頻次最高，當(dāng)前對(duì)中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證的病機(jī)研究多認(rèn)為是中焦脾胃氣機(jī)升降失調(diào)所致，脾虛運(yùn)化不利，胃失升降，而使糟粕結(jié)于陽(yáng)明，中焦積而化熱，成腑實(shí)之候［18］，此時(shí)速取通腑化痰祛熱之法，不但使胃腸功能得到恢復(fù)，加快腸內(nèi)毒性物質(zhì)排出，還可減輕炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，有助于恢復(fù)神經(jīng)功能缺損癥狀［19］。

對(duì)藥物出現(xiàn)頻次最高的前22 味藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到46 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中綜合支持度最高的藥對(duì)組合為膽南星-大黃。大黃攻下之力最強(qiáng)，《本草新編》載“大黃其性甚速，走而不守，善蕩滌積滯。”大黃的活性物質(zhì)總蔥醍提取物已被證明能有效降低血清中一氧化氮（NO）與腫瘤因子（TNF）含量，抑制炎癥反應(yīng)減輕腦缺血再灌注損傷，改善神經(jīng)功能的缺損情況［20］。膽南星為“肝膽性氣之風(fēng)調(diào)和之神劑”，其現(xiàn)代藥理學(xué)表明膽南星還可降低血液的粘稠度，增加腦血流量［21］。膽南星與大黃組合既可消痰熱積滯之內(nèi)結(jié)，又能熄肝陽(yáng)上亢之內(nèi)風(fēng)。

對(duì)藥物出現(xiàn)頻次最高的前22 味藥物進(jìn)行聚類分析，第一大類：芒硝、大黃、瓜蔞、膽南星。芒硝攻逐之力較強(qiáng)，《本草分經(jīng)》云“芒硝下泄除熱，能蕩滌三焦腸胃實(shí)熱”，配伍生大黃起峻下熱結(jié)之效。瓜蔞清熱理氣、化痰散結(jié)，能降低血液中甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白等含量［22］，膽南星息風(fēng)解痙、燥濕化痰，此類藥物清熱化痰，瀉下通腑之力較強(qiáng)，為通腑泄熱化痰代表方劑星蔞承氣湯的核心藥物組成。第二大類又可聚為4 個(gè)中類：第一中類僅枳實(shí)一味，常與第二中類的厚樸相須為用。枳實(shí)專泄胃實(shí)、開(kāi)導(dǎo)堅(jiān)結(jié)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明枳實(shí)具有鎮(zhèn)靜、利尿、興奮胃腸等作用［23］；厚樸寬中化滯、降氣平胃，兩藥相合，共奏寬中下氣之效。第三中類：陳皮、竹茹、黃連、黃芩、天竺黃、茯苓、甘草，為黃連溫膽湯加減方，主清熱燥濕、化痰和中；桃仁活血祛瘀，當(dāng)歸養(yǎng)血化瘀，赤芍涼血消瘀，此三者合用涼血不留瘀、活血不動(dòng)血，為血府逐瘀湯重要組成藥物。第四中類：丹參、郁金相伍治療氣滯血瘀諸癥；水蛭、鉤藤、石菖蒲、地龍屬于息風(fēng)通絡(luò)類藥物，現(xiàn)代研究表明，石菖蒲中的主要有效成分β-細(xì)辛醚通過(guò)下調(diào)缺血區(qū)、缺血半暗區(qū)的Beclin1 含量，降低自噬的表達(dá)從而減輕腦損傷［24］。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘的方法，利用“古今醫(yī)案云 平 臺(tái)V2.2.3”、SPSS20.0、SPSS Modeler 18.0 等軟件分析臨床相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)AIS 痰熱腑實(shí)證的用藥規(guī)律進(jìn)行了歸納和整理，為后續(xù)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床用藥提供參考。針對(duì)AIS 痰熱腑實(shí)證患者，急則以大黃、枳實(shí)、膽南星、瓜蔞等藥物清熱化痰、逐瘀通腑治標(biāo)，緩則以石菖蒲、陳皮、厚樸等藥物平肝息風(fēng)、健脾益氣固本，做到標(biāo)本兼顧，邪去而正不傷。然而本研究也存在一定局限性，由于中風(fēng)的痰熱腑實(shí)證于現(xiàn)代首次明確提出，一些古代醫(yī)案雖有相同證候特征卻未能錄入，使得分析結(jié)果可能存在誤差，臨床醫(yī)師在參考本研究結(jié)果時(shí)需要結(jié)合專業(yè)的中醫(yī)藥知識(shí)加以判讀。總之基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以更加便捷、有效、系統(tǒng)地總結(jié)AIS 痰熱腑實(shí)證的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥臨床診療提供一定的參考。