外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值與骨質疏松性股骨頸骨折患者的關系以及預后評估研究

劉永裕，陳偉堅，林天燁，莫 亮，吳 峰，沈楚龍，蔡開沈，張慶文

（1. 佛山市中醫院，廣東 佛山 528000；2. 廣州中醫藥大學附屬廣州市正骨醫院，廣東 廣州 510405；3. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510080；4.廣州中醫藥大學第三附屬醫院關節骨科，廣東 廣州 510240）

骨質疏松癥是一種以骨量減少為特征的代謝性骨病，是年齡相關性骨折的危險因素之一。骨質疏松性骨折（脆性骨折）患者每年高達數百萬例，其中的股骨頸骨折患者占脆性骨折患者的3.58%［1］。股骨頸骨折是一種常見的由直接或間接暴力引起的急性損傷，以下肢縮短、外展、外旋畸形為特征，多見于中老年人［2］。近年來，人們已經發現，慢性炎癥在骨重建過程中扮演著一個重要的角色，同時也是引起骨質疏松癥的危險因素之一［3］。外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）可以較為穩定地反映機體的炎癥狀態［4］。中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）是一個簡單、經濟和易計算的生物標志物，已廣泛應用于各種惡性腫瘤和炎癥性疾病的診療中［5，6］，炎癥會通過影響骨骼系統，干擾骨代謝的平衡，從而在骨質疏松癥的發生和發展過程中發揮重要的作用。無論是什么原因引起的骨質疏松癥，都不可避免地會引起全身性或局灶性炎癥反應，從而促進骨質疏松癥的發生和發展。目前已有研究報道，NLR 與骨密度降低和骨質疏松有關［7，8］。然而，NLR 與骨質疏松性股骨頸骨折的關系尚未見報道。因此，本研究擬通過多組間方差分析（兩組間比較的SNK-q檢驗）、兩因素間偏相關分析、多因素線性回歸分析，兩組間比較t檢驗以及兩樣本率的卡方檢驗來探討和驗證NLR 升高與脆性股骨頸骨折發生以及預后康復的關系。本研究將為骨質疏松性股骨頸骨折的診斷、治療以及預后康復評估提供新的風向標。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入、排除標準 入選標準：（1）年齡40～75歲，女性患者；（2）因輕微外傷導致的脆性股骨頸骨折；（3）影像學診斷為股骨頸骨折；（4）住院期間接受外周血中性粒細胞、淋巴細胞以及骨密度檢測；（5）住院期間根據病情需要并自愿接受空心螺釘固定術或全髖關節置換術治療。

排除標準：（1）年齡＜40 歲或＞75 歲，男性患者；（2）住院期間未接受常規外周血中性粒細胞、淋巴細胞以及骨密度檢測；（3）嚴重暴力引起的骨折或病理性骨折；（4）心肺功能差，不能耐受手術治療的患者。

1.1.2 患者資料 回顧性分析2008～2017 年在廣州中醫藥大學第一附屬醫院行空心螺釘固定術或全髖關節置換術治療股骨頸骨折的102 例女性患者的病例資料及隨訪結果。根據《原發性骨質疏松癥診斷與治療指南（2017）》中的骨質疏松癥診斷標準［9］，所有患者根據骨密度值分為3 組：骨量正常組（T≥-1.0），骨量減少組（-2.5＜T＜-1.0）和骨質疏松組（T≤-2.5）。并對患者臨床資料進行收集分析，同時對接受空心釘內固定治療的患者進行2 年以 上 隨 訪，并 根 據NLR 值 分 為 兩 組［9］：低NLR 組（NLR≤2.33）、高NLR 組（NLR＞2.33），以 探 討NLR 對骨質疏松性股骨頸骨折的關系以及預后康復關系。

1.1.3 倫理 此項研究經由廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床一般資料收集 詳細記錄患者的性別、年齡、BMI 等基本信息，并比較各組患者的相關臨床參數。

1.2.2 臨床標本的收集 所有入選者在晚飯后禁食10 h，次日早晨抽取空腹靜脈血，并根據外周血常規中性粒細胞計數與淋巴細胞計數之比計算NLR。采用DXA（prodigy lunar，GE）掃描儀，測量健側股骨的骨密度值，單位以g/cm2表示，并取其平均值作為骨密度實測值。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 3 組股骨頸骨折患者臨床數據比較

3 組患者的臨床資料顯示，3 組患者在年齡、NLR、BMD、三酰甘油等因素間的差異有統計學意義（P＜0.05）。而與骨量正常組和骨量減少組比較時，骨質疏松組患者年齡更大、三酰甘油以及NLR水平升高，BMD 值降低，差異有統計學意義（P均＞0.05）。此外，患者BMI、WBC、總膽固醇、HDL、LDL-C、CRP 在3 組 間 差 異 無 統 計 學 意 義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組股骨頸骨折病例資料數據比較（±s）Tab 1 Comparison of data of three groups of femoral neck fractures（±s）

表1 3 組股骨頸骨折病例資料數據比較（±s）Tab 1 Comparison of data of three groups of femoral neck fractures（±s）

注：a：與骨量正常組比較，P＜0.05；b：與骨量減少組比較，P＜0.05。

項目年齡（歲）BMI（kg/m2）NLR BMD(g/cm2)WBC(×109/L)三酰甘油(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)C 反應蛋白(mg/L)骨量正常組(n=29)53.20±5.03 23.90±1.13 1.79±0.29 0.99±0.13 7.78±3.61 2.02±0.13 5.56±0.17 1.24±0.26 2.65±0.16 11.30±2.24骨量減少組(n=32)62.40±5.62a 24.00±1.24 2.37±0.27a 0.82±0.08a 7.04±3.54 2.28±0.13a 5.57±0.18 1.14±0.27 2.55±0.18 11.10±2.31骨質疏松組(n=41)68.50±3.82ab 23.98±1.19 3.26±0.22ab 0.59±0.07ab 6.85±3.03 2.56±0.12ab 5.61±0.23 1.13±0.28 2.59±0.19 10.70±2.26 F P＜0.001 0.966＜0.001＜0.001 0.507＜0.001 0.880 0.253 0.094 0.560 87.460 0.035 289.300 144.200 0.684 151.100 0.128 1.395 2.430 0.580

2.2 股骨頸骨折患者骨密度值與所納入研究因素的相關性分析

采用偏相關分析，控制年齡、BMI 后，結果顯示骨質疏松性股骨頸骨折患者BMD 與NLR 以及三酰甘油呈負相關（P＜0.05），而與患者的WBC 計數值、總膽固醇水平、CRP、HDL-C、LDL-C 水平之間均無相關性（P＞0.05），見表2。

表2 BMD 與納入研究因素的相關分析Tab 2 Correlation analysis between BMD and factors included in the study

2.3 影響骨質疏松性股骨頸骨折骨密度的相關因素分析

將骨密度值作為多因素線性回歸模型中的因變量，另外把患者的年齡、BMI、WBC、NLR、CRP、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C 納入為模型的自變量，并進行多因素線性回歸分析，結果顯示NLR 和三酰甘油是骨質疏松性股骨頸患者BMD 的主要影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響BMD 的多因素回歸分析Tab 3 Multivariate regression analysis of BMD

2.4 兩組內固定術后患者的預后康復情況的比較

本研究102 例股骨頸骨折病例中，60 例接受了三枚空心螺釘內固定術，而另外42 例接受了全髖關節置換術治療。對60 例內固定治療的患者根據NLR 的值分為：低NLR 組（NLR≤2.33）和高NLR組（NLR＞2.33）。高NLR 組術后并發癥（包括骨折不愈合5 例以及股骨頭壞死7 例）發生率為37.4%，明顯高于低NLR 組發生率3.6%（P＜0.05），且高NLR 組在術后3 個月及1 年Harris 評分均低于低NLR 組（P＜0.05）。另外，術后復診X 線顯示兩組患者骨折斷端愈合時間有顯著差異，高NLR 組骨折愈合時間明顯長于低NLR 組（P＜0.05），而患者年齡、損傷到手術間隔時間，BMI 以及兩種不同骨折分型在兩組間的差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組骨質疏松性股骨頸骨折患者預后及康復情況的比較Tab 4 Comparison of prognosis and rehabilitation between two groups of patients with osteoporotic femoral neck fracture

3 討論

本研究結果揭示了骨質疏松性股骨頸骨折患者的BMD 與NLR 間存在相關性。基于多組間方差分析（兩組間比較的SNK-q檢驗）、單因素偏相關分析、多因素線性回歸分析等統計分析，結果顯示：骨質疏松性股骨頸骨折患者的骨密度值與NLR 之間呈負相關。同時，60 例接受空心螺釘內固定治療的患者中，與低NLR 組患者相比，高NLR 組患者術后股骨頭壞死的發生率、骨折的不愈合率增加及骨折愈合時間延長，術后隨訪3 個月及1 年Harris 評分均較低NLR 組降低，這些結果均揭示了外周血NLR 可以作為內固定治療骨質疏松性股骨頸骨折患者預后療效的預測指標，有利于指導患者術后康復。

NLR 是指外周血常規中性粒細胞計數與淋巴細胞計數之間的比值。當機體內存在急性炎癥時外周血中性粒細胞異常增多，而機體一旦出現免疫防御能力降低，外周血常規中淋巴細胞計數異常下降。因此，NLR 可以直接反映機體的急性炎癥和免疫防御狀態［11］。近年來，在NLR 的預測價值方面取得了一些進展。大量研究表明，NLR 的異常升高與疾病的嚴重程度以及預后康復密切相關。研究發現［12］，髖部骨折術后5 d 外周血NLR＞0.05 與術后死亡率呈正相關。有學者指出［13］，術后NLR≥4.7%增加了髖部骨折患者的死亡風險。研究表明，NLR 與潰瘍性結腸炎、急性闌尾炎、心血管疾病、結直腸癌和肺癌等炎癥性疾病密切相關［14-18］。同時也有 研 究 表 明［15，16，18］，NLR 在 預 測 心 血 管 患 者 和 惡 性腫瘤患者的不良結局方面優于白細胞和中性粒細胞計數。

此外，炎癥是骨質疏松癥發生發展過程中最重要的機體應激性反應。無論什么類型的骨質疏松，共同的特征是均伴有全身性或局灶性炎癥反應。體內的炎癥反應會增強破骨細胞的活力，導致骨吸收增加，打破機體內原有的骨穩態，進而加速骨質疏松的發展過程［19］。Barbour 等［20］研究表明，炎癥標志物異常升高增加了老年女性髖部骨折的發生風險。這些研究均提示了機體內的炎癥反應在骨質疏松癥中發病機制中扮演者重要角色。另外，大量臨床研究已經證實外周血NLR 比值在骨折中發揮著非常重要的作用。在一項對438 名患者的研究中，腰椎和股骨頸的骨密度隨著NLR 的增加而降低［21］，髖部骨折后NLR 的增加已被報道為術后死亡和心血管并發癥的危險因素［12］。Atlas 等［22］研究發現，髖部骨折術后第5 d，重癥監護病房患者（P=0.007）和死亡患者（P=0.007）的NLR 較高。

骨質疏松患者骨量減少與其發生股骨頸骨折的風險密切相關。2001 年，美國國立衛生研究院（NIH）將骨質疏松癥定義為一種以骨強度減弱和骨折風險增加為特征的骨代謝性疾病［23］。骨質疏松可導致骨小梁間隙增大，骨強度降低，另外，股骨頸上部存在許多滋養孔，降低了股骨頸的強度［24］。因此，容易發生股骨頸脆性骨折［25］。此外，老年人常伴有多種基礎疾病，如糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等，可導致老年人昏迷、跌倒從而增加股骨頸骨折發生風險［26］。有研究證實老年骨質疏松患者外周血NLR 明顯高于非骨質疏松患者，NLR 是預測骨質疏松發生的獨立危險因素［8］。因此，筆者認為NLR 可以通過反映機體內炎癥反應嚴重程度來預測骨質疏松患者股骨頸骨折的發生風險。

本研究有一定的局限性：本研究為回顧性研究且數據樣本量較少，隨訪時間較短，結果可能存在誤差。在未來的研究中，今后將招募更多的受試者以及隨訪更長的時間來驗證NLR 在骨質疏松性股骨頸骨折患者中的作用。

綜上所述，外周血NLR 是影響骨質疏松性股骨頸骨折患者BMD 降低的主要因素。通過檢測NLR可早期評估骨質疏松性股骨頸骨折的發生風險，及時預防；另外，本研究還發現在行空心螺釘內固定治療的患者中，與低NLR 組相比，高NLR 組患者術后的股骨頭壞死的發生率、骨折的不愈合率升高及骨折愈合時間延長，術后Harris 評分降低，這些均揭示了外周血NLR 可以作為內固定治療骨質疏松性股骨頸骨折患者術后預后康復療效的預測指標，從而有利于指導患者術后康復。