基于Aβ寡聚體的阿爾茨海默病治療藥物研究進展

李小芳，任隴飛，王丹丹，李玉艷

（中國藥科大學藥物化學系，南京211198）

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種多因素致死性的神經退行性疾病［1］。預計到2030年，我國65~70歲人群中癡呆患者占比將高達約6%，并且隨著年齡的增加，發病率持續上升［2］。目前的治療雖然可以緩解AD的癥狀，但是能夠延緩或阻止AD進程的藥物尚未出現［3］。

AD的病理機制極其復雜，淀粉樣蛋白（β-amy‐loid peptide，Aβ）沉積為斑塊以及過度磷酸化的Tau蛋白形成神經纖維纏結是患者大腦中主要的病理特征［4］，金屬離子和氧化應激通路等均與疾病的發展密切相關，最終導致突觸損傷，大量神經元丟失，海馬區和大腦皮層萎縮，患者出現記憶衰退，認知和行為缺陷等臨床癥狀［5］。

眾多研究結果表明，Aβ蛋白包括Aβ單體、寡聚體和纖維在AD發生發展中發揮了關鍵作用［3］，所以這類蛋白一直是AD新藥研究中最受關注的靶點之一。基因研究證實，增加Aβ的產生或者降低Aβ的清除是AD發病的重要因素［3］。淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）或早老素2（presenilin，PS2）基因突變促進Aβ的產生，攜帶人群易于發展為AD［3，6］。載脂蛋白4（apolipoprotein E4，ApoE4）基因的表達削弱了機體對Aβ的清除，ApoE4雜合基因攜帶者患AD的風險比正常人增加3倍，純合基因攜帶者患病風險增加15倍［7］。與此相對應，icelandic突變（APP基因發生A673T突變）將Aβ含量降低40%，基因攜帶者患AD風險顯著降低［3］。

AD患者的大腦中存在Aβ纖維沉積而成的斑塊，早期的藥物研究試圖通過清除斑塊來逆轉疾病的發展。但是，臨床試驗發現，Aβ斑塊的減少不能緩解患者的認知損傷，并且引發了腦血管水腫等不良反應［8］。……