CAR-T細胞免疫治療實體瘤的研究進展

姚 錚，李子涵，高利明，胡 星，陳 顏，潘文琦，李 謙

（中國藥科大學生命科學與技術學院，南京210009）

隨著腫瘤生物學和免疫學的發展，腫瘤免疫治療已成為近年來腫瘤治療領域的新途徑［1］。表達抗原特異性的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的基因工程T細胞的過繼轉移（一種新型腫瘤免疫療法），在治療一些人類血液惡性腫瘤包括白血病和淋巴瘤方面已經取得顯著成功［2］。單鏈可變抗原（single chain variable frag‐ment，scFv）和信號結構域的整合能夠賦予CAR具有顯著的特異性和細胞毒性，能夠以不依賴人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的方式發揮活性。最初的CAR結構包含scFv和CD3ζ信號結構域，這使得T細胞具有短暫的激活和細胞毒性［3］。在一些研究和臨床試驗中，為了改善CAR-T細胞的細胞毒性和持久性，已經將共刺激信號分子，如CD28或CD137（4-1BB）整合到細胞內信號傳導域中［4］。

在治療血液瘤方面，特別是在急性淋巴細胞白血病中，CAR-T細胞免疫療法盡管有很高的臨床響應率，但CAR-T細胞的過繼轉移對實體瘤的治療仍面臨諸多挑戰。從理論上講，修飾的T細胞對腫瘤部位的歸巢能力差，腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）含有許多免疫抑制性細胞和其他免疫抑制因子（結構如圖1所示）都會降低CAR-T細胞的細胞毒性。本文全面分析限制CART細胞治療實體瘤的因素，介紹一些克服這些障礙的方法，對研究人員和醫護人員有效對抗實體瘤具有一定的參考價值。

1 實體瘤腫瘤微環境中的障礙

1.1 物理屏障

TME中的細胞外基質（extracellular matrix，ECM），包括蛋白聚酶和糖肽酶，對腫瘤的生物學行為和免疫系統的重塑有多重作用?！?br>