免疫檢查點B7-H3表位疫苗的設計及其抗腫瘤活性

夏雪霏，張 莉，羅建華，姚文兵，高向東，田 浤*

（1中國藥科大學生命科學與技術學院江蘇省生物藥物成藥性研究重點實驗室，南京211198；2新疆醫科大學第一附屬醫院，烏魯木齊830054）

B7-H3（也稱CD276）是一種免疫檢查點分子，屬于B7超家族，在正常組織中廣泛低表達，同時在多種惡性腫瘤中過表達，如黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌等［1］。在惡性組織中，B7-H3抑制腫瘤抗原特異性免疫反應，從而產生致癌作用［2］。此外，B7-H3還具有非免疫原發性腫瘤發生功能，例如促進腫瘤遷移和侵襲［3］。有研究表明，B7-H3的過度表達會持續地抑制人類T細胞反應［4］，尤其優先下調Th1型輔助細胞介導的免疫反應［5］；同時有研究顯示，在人類肝細胞癌中，B7-H3通過誘導腫瘤相關巨噬細胞的M2型極化［6］，抑制炎癥反應、促進血管生成，從而加速腫瘤進展［7-8］。還有研究表明，B7-H3分子可通過與NK細胞上表達的尚未確定的抑制性受體相互作用而保護腫瘤免受自然殺傷細胞的裂解［9］。因此盡管B7-H3的響應配體尚未發現，但腫瘤表面B7-H3的高表達會通過抑制Th1細胞、巨噬細胞、NK細胞的功能進而抑制抗腫瘤免疫活性，使B7-H3分子成為抗腫瘤藥物設計的良好靶標。

目前針對B7-H3分子設計的藥物如enoblitu‐zumab（MGA271）為單克隆抗體，在臨床Ⅰ期階段表現出了一定的抗腫瘤活性［10］。異種移植小鼠模型中，靶向B7-H3的CAR-T細胞在血液瘤和實體瘤中都產生明顯治療效果［11］。但抗體和CAR-T療法均屬于被動免疫治療，存在給藥劑量大、患者依從性差、不能產生持久免疫應答等問題。相較于被動免疫，主動免疫能夠有效刺激機體免疫系統產生免疫應答［12］，并產生記憶性免疫細胞以維持長久療效，防治腫瘤復發；……