系統(tǒng)性硬化癥合并吉蘭-巴雷綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

包 鑫， 王浩玥， 沈雪陽(yáng)， 何亞玲， 張正義

系統(tǒng)性硬化癥是一種臨床表現(xiàn)多樣，多器官受累的自身免疫性疾病，病理特點(diǎn)為皮膚和內(nèi)臟的纖維化并伴有血管病變。吉蘭-巴雷綜合征是一種免疫介導(dǎo)的急性炎性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，多累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)。本文報(bào)道1例系統(tǒng)性硬化癥合并吉蘭-巴雷綜合征的診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)該類疾病的臨床特點(diǎn)及診治做一總結(jié)。

1 臨床資料

患者，女，50歲。因“雙手變白發(fā)紫1 y，面頸部皮膚緊繃伴雙手腫脹0.5 y” 于2017年3月20日就診于西安某醫(yī)院，患者起初雙手遇冷后出現(xiàn)皮膚變白發(fā)紫，后病情發(fā)展致面部、頸部、腹部皮膚緊繃，雙手指腫脹。查體可見面頸、腹壁及雙手皮膚緊繃、發(fā)硬，雙手指腫脹，指腹末端有針尖大小皮膚破潰結(jié)痂。診斷“系統(tǒng)性硬化癥”。給予醋酸潑尼松片60 mg起始治療，同時(shí)予以阿司匹林腸溶片、貝前列腺素鈉、雷貝拉唑、枸櫞酸鉀等對(duì)癥治療，后于2017年6月22日復(fù)診，復(fù)查尿蛋白可疑，微循環(huán)中度異常，環(huán)磷酰胺位點(diǎn)檢測(cè)毒性風(fēng)險(xiǎn)低，調(diào)整治療方案“強(qiáng)的松30 mg減至20 mg/d，復(fù)方環(huán)磷酰胺片100 mg/d”維持治療1 y余。2019年9月6日因“手指破潰1 m余”再次復(fù)診，查免疫指標(biāo)：補(bǔ)體C3、C4水平正常，ANCA靶抗原(MPO，PR3)陰性，肺功能：彌散功能輕度降低，心臟超聲：肺動(dòng)脈收縮壓約22 mmHg，心包積液(少量)，上消化道造影提示：食管蠕動(dòng)減弱。給予對(duì)癥治療，激素逐漸減量至7.5 mg/d維持，皮膚僵硬癥狀明顯改善?；颊咭颉斑M(jìn)行性肢體無力6 d” 于2020年7月9日就診于我院，查體：雙手、雙側(cè)腕關(guān)節(jié)以下皮膚增厚、緊硬、不易提起，雙手皮溫低，雙上肢、雙下肢肌力1/5級(jí)，肌張力減弱，腱反射消失，深淺感覺對(duì)稱存在。輔助檢查：腦脊液蛋白細(xì)胞分離(蛋白2.64 g/L，白細(xì)胞2×106/L)。免疫球蛋白：C3 0.93 g/L，C4 0.25 g/L，IgG10.63 g/L，IgA1.94 g/L，IgM1.66 g/L，抗核抗體陽(yáng)性(滴度1∶100)。ANA譜(印跡法)：Ro-52陽(yáng)性，AMA M2陽(yáng)性，Scl-70陰性，PM-Scl弱陽(yáng)性，SS-A弱陽(yáng)性，Jo-1陰性，抗著絲點(diǎn)抗體CENPB陰性，SS-B陰性，nRNP/Sm陰性，Sm陰性，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)(BLOT)：抗GQ1b抗體IgG/IgM、抗GT1b抗體IgG/IgM、抗GD1b抗體IgG/IgM、抗GD1a抗體IgG/IgM、抗GM1抗體IgG/IgM、抗GM2抗體IgG/IgM、抗GM3抗體IgG/IgM均為陰性。心電圖提示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，胸部平掃提示雙肺間質(zhì)性病變。肌電圖：雙正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)、右腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)均正常。雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、右腋神經(jīng)、右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)誘發(fā)電位波幅均降低。左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕度減慢，誘發(fā)電位波幅降低，遠(yuǎn)端潛伏期尚可。雙脛神經(jīng)H反射均未引出肯定波形(見表1)。診斷：系統(tǒng)性硬化癥合并吉蘭-巴雷綜合征。給予靜脈注射丙種球蛋白(17.5 g/d)治療5 d后，患者肢體肌力2/5級(jí)，腱反射仍消失，無呼吸肌受累臨床表現(xiàn)。繼續(xù)給予醋酸潑尼松7.5 mg治療系統(tǒng)性硬化癥，轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)院行肢體功能康復(fù)訓(xùn)練1 m余。5 m后患者四肢肌力3/5級(jí)左右，仍不能獨(dú)立行走，生活難以自理。

表1 發(fā)病7 d肌電圖結(jié)果

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

目前關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥合并吉蘭-巴雷綜合征的報(bào)道較少。查閱國(guó)內(nèi)外中英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到2例系統(tǒng)性硬化癥合并吉蘭-巴雷綜合征。Yamaguchi等[1]報(bào)道了1例71歲老年男性患者，系統(tǒng)性硬化癥病史4 y，規(guī)范口服潑尼松治療，發(fā)生皮膚帶狀皰疹6 w后合并吉蘭-巴雷綜合征。查抗核抗體陽(yáng)性，但抗Scl-70、抗著絲點(diǎn)和抗RNP抗體均為陰性。腦脊液檢查顯示蛋白細(xì)胞分離(蛋白0.94 g/L，白蛋白0.62 g/L，細(xì)胞數(shù)3×106/L)。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度緩慢、遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)和復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的時(shí)間離散。未檢測(cè)到腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位?？笹M1(80)、GD1b(80)和asialo-GM1(160)的血清IgM抗體為陽(yáng)性。左側(cè)腓腸神經(jīng)活檢提示：急性-慢性多發(fā)性神經(jīng)病。給予甲潑尼龍注射液1g/d×3 d，隨后口服潑尼松龍60 mg/d治療。在住院13～17 d期間，共給予高劑量95gγ-球蛋白后，肌無力和感覺障礙均停止進(jìn)展，然后逐漸改善。4 m后患者神經(jīng)系統(tǒng)完全恢復(fù)，可以獨(dú)立行走。

陳桂芳等[2]報(bào)告另外1例32歲女性患者，因“關(guān)節(jié)腫痛、雙手遇冷變色1 y，肌無力4 d”就診。入院后肌無力對(duì)稱性進(jìn)行性加重，以近端明顯逐漸波及遠(yuǎn)端，10 d后四肢全癱，雙上肢肌力0級(jí)，雙下肢肌力1級(jí)，肌張力低，腱反射消失。四肢遠(yuǎn)端手套、襪套樣痛觸覺減退。3次腦脊液均蛋白細(xì)胞分離(蛋白分別為1.4 g/L，0.98 g/L，3g/L，細(xì)胞數(shù)相應(yīng)為4×106/L，3×106/L，5×106/L)，肌電圖第1次提示雙上肢周圍神經(jīng)源性損害，第2次提示四肢周圍神經(jīng)源性損害，F(xiàn)波消失。予以潑尼松龍1g/d×3 d，后予以潑尼松60 mg/d維持治療，于3 w病情穩(wěn)定，4 w后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸恢復(fù)。

3 討 論

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種臨床罕見的結(jié)締組織疾病，病理基礎(chǔ)是血管損傷、炎癥和結(jié)締組織修復(fù)之間的相互作用。其特征是免疫功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，繼而出現(xiàn)皮膚和內(nèi)臟血管修復(fù)缺陷、新生血管和進(jìn)行性的組織纖維化，但其詳細(xì)的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚[3]。病變的神經(jīng)內(nèi)皮調(diào)控機(jī)制包括內(nèi)皮細(xì)胞和周圍神經(jīng)纖維損傷，這被認(rèn)為在雷諾現(xiàn)象的發(fā)生和微血管異常的發(fā)展中起著重要作用，而雷諾現(xiàn)象和微血管異常是SSc的最早病變和關(guān)鍵特征。這種致病的神經(jīng)內(nèi)皮機(jī)制可能會(huì)觸發(fā)早期的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和隨后的以缺乏代償性血管生成為特征的外周微血管完整性的喪失。SSc具有遺傳易感性，觸發(fā)因素主要有感染、化學(xué)、腫瘤、內(nèi)分泌等。該病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，目前認(rèn)為有內(nèi)臟器官受累者預(yù)后偏差。SSc早期即可累及多個(gè)器官系統(tǒng)，臨床病程多變[4]。其中呼吸系統(tǒng)較易受累，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈高壓。本例患者合并肺間質(zhì)病變，院外肺功能提示彌散功能輕度減低，肺通氣功能正常，此次病程中無呼吸困難等臨床表現(xiàn)。其次SSc患者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，包括胃食管反流、胃竇血管擴(kuò)張癥、腹痛、腹瀉、便秘等，本例患者既往長(zhǎng)期有腹脹、消化不良、腹瀉等病史，既往上消化道造影檢查提示食管蠕動(dòng)減弱。心臟受累可表現(xiàn)為心包積液、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，本例患者既往超聲提示心包積液，心電圖提示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)病理改變是周圍神經(jīng)組織中小血管周圍淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及神經(jīng)纖維的脫髓鞘，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)繼發(fā)性軸索變性。GBS的誘因主要是呼吸道感染和(或)胃腸道感染，而消化道空腸彎曲菌感染很有可能發(fā)展為軸索型，預(yù)后較差[5]。本例患者神經(jīng)苷脂抗體檢測(cè)均為陰性，而Yamaguchi等[1]報(bào)道的病例發(fā)病前有帶狀皰疹病毒感染，神經(jīng)苷脂抗體抗GM1、GD1b IgM抗體陽(yáng)性，另外1例患者未報(bào)告相關(guān)抗體。

據(jù)報(bào)道1%～40%的SSc患者可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6]，而具有抗U1RNP抗體和抗Scl70抗體的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。SSc中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及多表現(xiàn)為焦慮、抑郁等精神癥狀，也可表現(xiàn)為頭痛、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、器質(zhì)性腦綜合征等，神經(jīng)影像學(xué)檢查可見腦白質(zhì)高信號(hào)、腦血管病變、腦萎縮等，腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像可見局灶性或彌漫性灌注不良。SSc周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變常見的有三叉神經(jīng)病變、周圍感覺運(yùn)動(dòng)障礙、卡壓性神經(jīng)病變等，也可累及自主神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致血壓變異性升高，副交感神經(jīng)功能紊亂等。血管病變常加重SSc神經(jīng)系統(tǒng)病損程度。其可能的病理機(jī)制是：內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的血管通透性增加與單核細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管內(nèi)膜增厚和血管狹窄，久之，小動(dòng)脈失去彈性、血管內(nèi)膜中膜變得疏松，導(dǎo)致其更容易發(fā)生閉塞，促血管生成因子和抗血管生成因子的過度表達(dá)，進(jìn)一步加重血管生成失調(diào)，發(fā)生缺氧狀態(tài)，形成無血管區(qū)，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙。自身抗體在SSc病變中也發(fā)揮重要作用[7]。約95%的SSc患者可檢測(cè)到自身抗體，在大多數(shù)情況下，自身抗體具有高度特異性。在SSc患者血清中可檢測(cè)到抗成纖維細(xì)胞抗體、抗血管緊張素抗體、抗內(nèi)皮素抗體，其被認(rèn)為與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的抗體是SSc的特異性標(biāo)志，其可產(chǎn)生活性氧，刺激肌成纖維細(xì)胞分化和1型膠原基因表達(dá)[8]。

目前關(guān)于SSc合并GBS的機(jī)制尚不清楚，但機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體在二者中發(fā)揮重要作用。其可能的機(jī)制為：(1)SSc相關(guān)抗體與體內(nèi)具有相同抗原決定簇的自身組織發(fā)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)免疫損傷。前期感染病史如上呼吸、胃腸道感染是潛在誘因。本例患者SSc繼發(fā)GBS，分型為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，該患者既往長(zhǎng)期服用免疫抑制劑及激素治療SSc，導(dǎo)致自身免疫功能紊亂，也可能是發(fā)生GBS的重要原因。(2)本例患者神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)均為陰性，但抗核抗體、Ro-52、AMA M2、PM-Scl檢測(cè)陽(yáng)性，且神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)遲緩，結(jié)合既往報(bào)道，當(dāng)SSc與GBS并存時(shí)，后者可能為系統(tǒng)性硬化癥周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)，但仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)只有1例患者完善了腓腸神經(jīng)活檢，發(fā)現(xiàn)節(jié)段性髓鞘再形成，這表明存在亞臨床神經(jīng)病變，推測(cè)其與SSc相關(guān)，提示既存神經(jīng)病變很可能加重了GBS全身癥狀的嚴(yán)重程度，影響預(yù)后。

4 結(jié) 論

SSc合并GBS是臨床很罕見的一類疾病，其具體的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，自身免疫反應(yīng)及相關(guān)細(xì)胞因子在這類疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。GBS可能是SSc的周圍神經(jīng)病變，但仍需與其他周圍神經(jīng)病鑒別，后期研究需進(jìn)一步明確二者之間的發(fā)病機(jī)制。其次系統(tǒng)性硬化癥患者診治過程中需加強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)損害的篩查，早期識(shí)別、減少誤診、積極治療、減少?gòu)?fù)發(fā)是改善本類疾病患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量的重點(diǎn)。