腦淀粉樣血管病相關炎癥文獻綜述

鄒 璇， 趙文娟， 孔孟丹， 劉 倩綜述， 周官恩審校

腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年人常見的自發性出血原因，是Aβ淀粉樣蛋白在軟腦膜和皮質動脈內沉積導致的復發性腦葉出血，1907年首次被報道。近年來發現，個別CAA患者臨床表現為快速進展的癡呆及癲癇，影像學表現為浸潤性白質病變，通常對類固醇治療反應良好，其病因考慮與軟腦膜和皮質動脈中淀粉樣蛋白的沉積導致的免疫炎癥反應相關，定義為腦淀粉樣血管病相關炎癥(Cerebral amyloid angiopathy-related inlammation，CAA-ri)[1]。CAA-ri作為為CAA的特殊亞型近年來逐漸被臨床醫師認識及報道，但仍缺乏全面系統的總結，本文結合歷年文獻報道，針對CAA-ri這一疾病從機制到治療等各方面的研究進展進行了總結及分析。

1 CAA-ri的發現及其病理分型

CAA-ri最初的發現有賴于臨床醫師及學者對CAA患者病理學的深入研究。2004年，Eng等分析了42例病理診斷為CAA的患者，有7例發現淀粉樣血管周圍有巨噬細胞反應引起的炎癥，其臨床癥狀均為亞急性認知功能減退或癲癇發作，而不同于CAA常見的出血性卒中；其他35例患者病理檢查未發現上述炎癥反應，有32例表現為CAA常見的出血性卒中(P<0.001)。淀粉樣血管周圍炎癥反應的發現成為最初的CAA-ri定義的由來，有文獻亦稱此病理類型為炎癥性腦淀粉樣血管病(inflammatory cerebral amyloid angiopathy，ICAA)[2]。作為CAA-ri里最先發現的亞型，血管周圍炎癥主要表現為血管周圍炎癥細胞浸潤，而無明顯血管破壞。

接下來，Scolding等[3]于2005年定義了 Aβ相關血管炎(Abeta-related angiitis，ABRA)。與ICAA不同，這一CAA-ri亞型表現為血管內炎癥，可伴肉芽腫。文章描述了9例散發性Aβ淀粉樣蛋白相關CAA患者的肉芽腫性血管炎(ABRA)，其神經病理學顯示皮質、腦膜血管破壞性炎癥，通常是肉芽腫和腦膜淋巴細胞增多，但無血管周圍炎癥。同時顯示了非炎癥性CAA所描述的病理特征：血管壁裂開、纖維蛋白樣壞死、急性血栓形成和血栓形成再通。其臨床表現以認知精神癥狀(59%)、頭痛(35%)、癲癇發作和局灶性神經功能缺損(24%)為主。在12%的病例中，幻覺是一種特征性臨床表現。值得一提的是，文章中21%的ABRA患者有惡性腫瘤病史。

不論是血管周圍炎癥還是ABRA，CAA-ri主要有兩種病理特點：其一是軟腦膜和皮質動脈內淀粉樣蛋白沉積，如經典的剛果紅染色后在偏振顯微鏡下呈黃綠色雙折光；其二是血管壁或其周圍炎癥浸潤。CAA-ri兩種亞型的區別在于炎癥細胞浸潤部位不同，但兩種病理形態可單獨存在，亦可共存。

2 發病機制

目前CAA-ri具體發病機制尚不明確，考慮與Aβ淀粉樣蛋白的沉積導致的自身免疫炎癥反應相關。病理發現活化的CD4+T細胞[4]及巨噬細胞[5]等炎性細胞在Aβ沉積處浸潤，腦脊液(CSF)抗Aβ抗體增加[6]，類固醇激素治療敏感都提示自身免疫反應導致了CAA-ri的形成。另外，部分患者還可能合并其他自身免疫疾病，如類風濕性關節炎、復發性多軟骨炎[7]、結節病[8]等，血清抗核抗體、抗中性粒細胞包質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)等亦可呈陽性[9]，這些證據也間接支持免疫學說。Aβ淀粉樣蛋白沉積和CAA-ri的核心炎癥病理特征可能通過兩種作用方式促進CAA-ri形成：血管及周圍炎癥通過增加血管通透性，導致Aβ淀粉樣蛋白從循環或血管周圍間質液體中滲漏，使其在受損血管內和周圍積聚并沉積；更大的可能性是一些CAA患者淀粉樣蛋白的沉積引發了自身免疫，成為了血管炎的直接誘因。

在針對阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的Aβ單克隆抗體治療研究過程中導致的不良事件也提供了與CAA-ri相似的病因成因證據。1999年，在一個AD轉基因小鼠模型中，Schenk等[10]報告了主動免疫人類Aβ的有益效果。最初，這一結果在減緩癡呆癥的發展和促進實質Aβ清除方面是令人鼓舞的。然而，在接下來的一項研究中[11]，接受Aβ免疫治療的298例患者中，18例(6%)患上了腦膜腦病，研究因此中止。尸檢發現，他們有嚴重的CAA，在軟腦和大腦皮質的淀粉樣沉積血管周圍發現了炎性細胞(主要是巨噬細胞和T淋巴細胞)[12]。另外，臨床試驗使用外源性Aβ單克隆抗體(bapineuzumab)改良治療AD過程中形成的淀粉樣蛋白相關成像異常(Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA)，其影像學與自身Aβ抗體導致的CAA-ri類似[13]。Aβ免疫治療AD的臨床研究出現腦膜和血管周圍炎癥及影像學改變提示Aβ與中樞神經系統的一系列炎癥反應有關，反應了Aβ誘發的破壞性炎癥反應的免疫學和致病學意義。CAA-ri與Aβ免疫相關的腦膜腦炎有重要的免疫病理及影像相似性，它是由易感患者中Aβ的血管沉積觸發的，是中樞神經系統中對Aβ內源性免疫反應的一部分。

3 臨床表現

文獻報道，CAA-ri患者平均發病年齡為67歲[14]。Sakaguchi[15]分析了64例CAA-ri患者，64例患者中以快速進展性癡呆和癲癇為主，而非出血性卒中。10例表現為較高的神經功能障礙(15.3%)，其中最常見的癥狀是失語癥(6例：9.3%)，其次是偏癱(2例：3.1%)。部分患者可伴有頭痛，幻覺在ABRA中更為常見(12%)[3]。個別患者可能出現帕金森癥狀，并對類固醇治療敏感[16]。

除了腦實質病變，有些患者可能合并腦膜炎癥或僅表現為腦膜炎，Kang等[17]報道了1例活檢證實的以孤立性軟腦膜炎為表現的腦淀粉樣血管病相關炎癥，而無明顯實質性病變或腦微出血。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查

4.1.1 CSF檢測

4.1.1.1 CSF常規及生化 大部分CAA-ri患者CSF蛋白升高明顯，考慮與自身免疫蛋白分泌增多相關。白細胞計數正常或輕中度升高。在ABRA患者中，85%的患者出現CSF異常，包括CSF蛋白升高(61%)，中位數為1.0 g/L(0.5～4.46 g/L)，CSF白細胞增多(44%)，平均細胞數36個/ml3(9～693個/ml3)。寡克隆帶多為陰性。

4.1.1.2 CSF免疫 CAA-ri患者CSF中Aβ的水平因腦內沉積而降，大多研究認為Aβ(1-40)降低更明顯[18，19]，也有研究觀察到Aβ(1-42)水平降低[20]。同時可檢測到特異性Aβ自身抗體水平增高[21]。特異性Aβ自身抗體的存在不僅可作為CAA-ri的診斷標志物，同時有可能成為Aβ免疫治療AD的剔除標志物，從而避免外源性Aβ抗體導致的ARIA等相關病變。

4.1.2 血清學檢測 CAA-ri患者血清學檢查可有非特異性血沉及CRP增高，但也有報道稱80%～88%血沉正常[22]。同時可伴有結締組織病相關抗體譜異常，從側面說明自身免疫紊亂可能是CAA-ri發病原因之一。有文獻報道血清蛋白酶3抗中性粒細胞胞漿自身抗體(PR3-ANCA)水平升高[23]，因此相關抗體篩查是必要的。此外，近期有研究表明[24]，基質金屬蛋白酶(MMPs)和MMPs組織抑制劑(TIMPs)水平升高可能與CAA-ri的發生有關，而血小板源性生長因子(PDGF)-BB治療前水平高于治療后水平，并與抗Aβ抗體滴度相關，推測(PDGF)-BB升高可作為CAA-ri的臨床診斷指標。

4.1.3 基因檢測 基因檢測方面，ApoE亞型(ApoE ε2、ε3、ε4)對Aβ的產生、聚集和清除有不同的調節作用，同時也是先天免疫系統的重要調節因子。其中ApoE ε4基因型與CAA-ri密切相關，其純合子ApoE ε4基因型的攜帶率達76.9%，而無炎癥反應CAA純合子攜帶率僅為5.1%[25]。ApoE ε4可促進Aβ淀粉樣蛋白沉積[26]，同時可能增強炎癥反應[27]，故ApoE ε4基因攜帶者更易發展為CAA-ri。

除了ApoE基因，Du等[28]認為SORL1基因也可能與CAA-ri相關。SORL1編碼一種250 kDa的蛋白質，稱為具有A型重復序列的分選蛋白相關受體(SORLA)，其作為淀粉樣前體蛋白(APP)加工的調節劑可減少Aβ肽的產生和沉積。文章作者認為SORL1的變異可能通過Aβ過度沉積誘發的免疫反應增加CAA-ri的風險。

4.2 影像學檢查

4.2.1 頭部CT

無明顯特異性，可顯示大腦半球皮質下白質有多個低密度區，個別可能伴有出血。

4.2.2 頭部MRI

4.2.2.1 頭部MRI平掃及強化 頭部MRI平掃表現為大片狀不對稱的T2高信號病變，延伸至皮質下白質，偶爾上覆灰質，信號特征提示血管源性水腫[25]。除了白質異常信號，T2-加權梯度回波(T2-GRE)或敏感性加權成像(SWI)常見皮質微出血，且白質高信號的部位與微出血部位相一致。Sakaguchi等[15]回顧性分析13例CAA-ri患者的MRI表現，其中2例(13.3%)未見微出血，可能的解釋是，在某些情況下，由淀粉樣蛋白免疫反應引起的炎癥可能先于CAA的血管改變。另外，93%患者無實質增強，28%可有軟腦膜增強[29]。

4.2.2.2 頭部MRI功能檢查 (1)灌注頭部MRI：可觀察到主要灌注參數(RCBV、RCBF和MTT)持續下降，表示病變區域為低灌注狀態，這同PET檢查顯示病變區域代謝降低相一致[29]。(2)MRS檢查：代謝率正常，無其他病理峰[29]。雖然頭部MRI功能檢查沒有特異性表現，但有助于CAA-ri和腫瘤性病變的鑒別[30]。

此外，除了CAA-ri特征性的影像學表現，還可能出現與CAA相關的腦部MRI的其他影像學特征，如腦白質疏松癥、輕度膠質增生和脫髓鞘、局限性凸性蛛網膜下腔出血、皮質淺表鐵質沉著癥和無癥狀急性缺血性損傷(尤其是彌散加權成像)等。

4.3 腦電圖

表現為非特異性廣泛慢波，伴有癲癇患者可呈尖波、棘波等癲癇樣波改變。

5 診斷標準及鑒別診斷

5.1 診斷標準

2011年，Chung等[31]總結了72例CAA-ri患者的臨床表現、影像學特點及病理特征，提出了基于臨床-影像的“很可能的CAA-ri”診斷標準及基于病理的“確診的CAA-ri”診斷標準”。2016年，Auriel等[32]對“很可能的CAA-ri”診斷標準進行了改良(見表1)，同時提出對于“很可能的CAA-ri”患者可試驗性予免疫抑制治療從而避免活檢，激素治療3 w無反應再行活檢[32]，但應排除激素禁忌的感染性疾病。目前CAA-ri診斷金標準仍是病理活檢。

表1 CAA-ri診斷標準(2016 Auriel改良版)

5.2 鑒別診斷

5.2.1 原發性中樞神經系統血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS) 為原發于CNS的特發性小血管炎性病變，可表現為顱內多發占位病變，病灶更靠近皮質。PACNS首次就診的平均年齡為43歲，明顯低于CAA-ri。PACNS中頭痛、局灶性神經功能缺損、梗死和癲癇發作比CAA-ri更常見，而癡呆、幻覺在CAA-ri患者更常見[3]。PACNS可有指紋狀MRI強化改變，而CAA-ri少有強化或僅伴有軟腦膜強化。PACNS病理診斷示血管病炎性細胞浸潤或壞死，但無淀粉樣物質沉積。對激素治療反應較慢。

5.2.2 可逆性后部白質腦病(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS) 是一組由多種原因(血壓迅速升高、接受器官移植或服用環孢菌素A或其他免疫抑制劑)引起的以神經系統異常為主要表現的綜合征，臨床上以頭痛、迅速進展的顱高壓癥狀、癲癇發作、視覺障礙、精神異常為主要表現，影像學表現為對稱性大腦后部白質血管炎性水腫，無CAA-ri常見的微出血表現，且控制危險因素后癥狀及影像學改變可完全消失。

5.2.3 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) 是好發于兒童及青壯年，廣泛累及腦和脊髓白質的急性炎癥性脫髓鞘疾病，常發生在出疹、感染或疫苗接種后。臨床癥狀較CAA-ri嚴重，可伴有高熱、意識障礙、癲癇等顱腦損傷癥狀，同時可有脊髓受累表現如四肢癱或截癱等，而CAA-ri少有高熱及脊髓癥狀。頭部MRI表現顱內及脊髓多發白質異常T1低信號、T2高信號病灶。

6 治療及預后

6.1 治療 CAA-ri的治療主要為免疫抑制及調節治療，約60%～80%經治療后臨床癥狀改善[33～34]。常用的免疫抑制劑為皮質類固醇激素，但目前文獻尚無具體劑量建議。人免疫球蛋[35]及其他免疫抑制劑如環磷酰胺[36，37]對于CAA-ri也有一定療效。治療周期因人而異，數天至數月不等。早期治療對防止腦內不可逆后遺癥至關重要，同時可降低復發風險[38]。

6.2 預后 雖然經免疫治療后患者臨床癥狀有所改善，影像學改善明顯，但Caldas等[39]統計了155例文獻報道的CAA-ri患者，得出結論：盡管接受了治療，但大多數患者的神經功能損傷恢復不佳，近2/3的患者死亡或嚴重殘疾。這可能與一部分患者診斷治療不及時、治療周期過長導致不可逆性神經功能損傷，或伴有嚴重合并癥有關。

一般來說，病理表現為跨壁肉芽腫性脈管炎患者(ABRA)相對血管周圍炎癥型的患者預后差，且復發率相對較高(18%)[22]。Sakaguchi等[15]對39例患者的軟腦膜強化情況進行回顧性分析，軟腦膜強化19例，死亡1例(5.3%)，存活18例。然而，在20例未增強的患者中，7例(35%)死亡，提示軟腦膜增強可能是一個良好的預后因素。與大多神經系統免疫相關疾病類似，免疫治療減藥或停藥后少部分患者可能出現病情復發。Du Y等[28]觀察到微出血的增加伴隨CAA-ri的復發，認為微出血本身可能是CAA-ri急性血管炎癥的結果。但也有可能微出血的增多可能提示Aβ沉積增多，進而誘發CAA-ri。所以微出血的增加可能與CAA-ri預后不良相關。

另外，Kimura等[18]發現糖皮質激素治療前CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗體水平明顯升高，治療后抗Aβ抗體水平下降程度與預后相一致。這支持了CSF中抗Aβ抗體可能介導CAA-ri發生的自身免疫反應，皮質類固醇對CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗體升高有治療作用的觀點。同時提示CSF中抗Aβ抗體是CAA-ri治療預后監測的一個有用的生物標志物。

7 總 結

CAA-ri是一種少見的可治性CAA亞型，因此早期鑒別診斷及治療對本病預后非常重要[40]。臨床中診斷亞急性起病的認知功能障礙、癲癇、頭痛、神經功能缺損癥狀的患者，若影像學發現不對稱性白質病變及微出血，應考慮本病的可能性。由于CAA-ri發病率較低，臨床醫師對此病認知不足易誤診漏診，加之文獻多為散發病例報道且系統總結較少，故相關進展較緩慢，對本病的發病機制及診斷治療等方面仍需進一步研究總結。