腦炎急性期癲癇發作進展為腦炎后癲癇的影響因素分析

劉曉娟， 張仙俊， 韓雁冰

癲癇是一種常見的神經系統疾病，而中樞神經系統感染是癥狀性癲癇的主要病因之一[1]。流行病學研究顯示急性腦炎患者中約有16.4%～29.9%進展為腦炎后癲癇(Postencephalitic epilepsy，PE)，而急性期有癲癇發作的患者進展為PE的風險是無癲癇發作的兩倍，并且多為難治性癲癇[2，3]。難治性癲癇的負擔是眾所周知和多方面的，隨著時間的推移，患者除了出現神經元結構的損傷和萎縮，還要承受社會心理障礙(抑郁、焦慮及社會功能受損)，死亡風險的增加，長期服用抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)治療的藥物不良反應和經濟負擔等[2]。因此，盡早識別PE發生的危險因素十分重要，由此判斷患者進展為PE的風險，對于早期病因治療及是否需要長期服用AEDs治療提供依據。本研究通過對141例腦炎急性期伴有癲癇發作患者的臨床資料進行回顧性分析，探討腦炎急性期癲癇發作患者進展為PE的影響因素，為臨床醫生對PE患者的后續治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入自2010年1月-2019年6月在云南省第一人民醫院及昆明醫科大學第一附屬醫院住院診斷自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)、病毒性腦炎急性期伴有癲癇發作并使用免疫治療的患者共141例。疾病病種納入說明：由于AE、病毒性腦炎在中樞神經系統感染中較為常見，臨床表現主要有癲癇發作、神經精神障礙等相似癥狀，腦脊液檢查常規、生化均可正常或者輕度升高，并且部分AE可由病毒感染后繼發，因此本研究納入AE及病毒性腦炎患者進行分析。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)診斷AE或者病毒性腦炎；(2)腦炎急性期有癲癇發作；(3)住院期間接受免疫治療；(4)隨訪時病程≥1 y的患者。

1.2.2 排除標準 (1)隨訪過程中死亡、失聯的患者及病史資料不全的患者；(2)既往患有癲癇病史的患者。

1.2.3 診斷標準 AE的診斷標準[4～6]：AE診斷符合2017年中華醫學會神經病學分會提出的中國AE診治專家共識，即包括可能的AE與確診的AE。可能的AE：符合診斷條件中的第1、第2與第4條。確診的 AE：符合診斷條件中的第1～4條。病毒性腦炎的診斷標準[2，3，7～9]：(1)急性或亞急性起病，多在病前1～3 w有上呼吸道或消化道等感染癥狀。(2)至少具備1項下列腦實質受損的征象：①意識障礙；②精神障礙；③癲癇發作；④神經系統定位體征。(3)同時還需至少滿足以下條件中的2項：①頭部影像學檢查證實腦實質受損(如腦水腫、局灶性或彌漫性病變)；②異常腦電圖改變：如局灶性或彌漫性非特異性慢波、或者慢波背景上的局灶性棘慢綜合波等；③腦脊液檢查異常：腦脊液壓力正常或者輕度升高，白細胞和蛋白質正常或輕度升高，糖和氯化物正常，無細菌、結核、真菌等感染依據。(4)排除神經系統其他疾病：如腫瘤、腦血管疾病、中毒性腦病、代謝性腦病、AE、細菌性腦炎、真菌性腦炎、結核性腦炎等。(5)通過聚合酶鏈式反應(Polymerase Chain Reaction，PCR)檢測腦脊液中的病毒或者抗體可明確診斷。

1.3 PE的定義 腦炎急性期癲癇發作患者經過急性期治療癥狀好轉或者穩定，病程1 y及以上出現至少2次間隔>24 h的非誘發性發作，即診斷為PE。

1.4 臨床資料收集及隨訪內容收集 自制一般情況調查表，通過查閱住院病歷記錄患者的人口學資料，首發癥狀，治療前有無發熱，急性期癲癇發作類型、發作頻率，免疫治療藥物種類、劑量及治療療程，AEDs治療藥物種類、劑量及療程。通過電話、門診就診或住院復查等方式對患者進行隨訪，采用統一的健康問卷，問卷內容包括患者出院后服用AEDs的種類及服藥時間，服藥期間及停藥后有無癲癇發作及癲癇發作類型、頻率。

2 結 果

2.1 患者的一般資料描述 在納入的141例患者中，平均年齡(33.31±16.67)歲，其中男性68例(48.2%)；隨訪13 m～126 m，中位數69.5 m。141例患者有52例以癲癇發作為首發癥狀，癲癇發作類型以全面強直陣攣發作為主，有30例患者伴有癲癇持續狀態。141例患者有25例進展為PE，發生率17.73%。腦炎急性期有120例患者給予至少1種及以上AEDs治療，78例患者給予單藥治療；其中68例患者服用AEDs治療療程≥1 y，進展為PE的患者中有20例服用AEDs治療療程≥1 y(見表1)。

表1 對兩組患者進行基線數據表描述

2.2 單因素分析及多因素分析結果 結合臨床及既往研究中對癲癇預后可能有影響的因素(治療前有無發熱、治療前有無意識障礙、治療前有無精神癥狀、癲癇發作類型、癲癇發作頻率、有無癲癇持續狀態、頭部MRI有無炎性病灶、診斷、有無入住ICU、AEDs治療種類、AEDs治療療程、免疫治療種類)12個因素進行單因素分析及多因素分析顯示：影響腦炎急性期癲癇發作患者進展為PE的危險因素包括：治療前有發熱(OR=3.288，95%CI=1.116～9.687，P=0.031)及癲癇發作頻率≥10次/d(OR=4.564，95%CI=1.263～16.491，P=0.021)；相對于服用0.5 y以下AEDs治療療程，服用0.5 y到1 y(OR=0.672，95%CI=0.064～7.024，P=0.740)及服用1 y以上(OR=3.049，95%CI=0.906～10.261，P=0.072)均不影響PE的發展(見表2)。

表2 對兩組患者進行單因素分析及多因素分析(后退法)

2.3 以治療前有無發熱分組進行基線數據表描述 根據上述結果表明在治療前有無發熱中，發熱是腦炎急性期癲癇發作患者進展為PE的危險因素。現以治療前有無發熱將患者分為兩組進行基線數據表描述，結果表明兩組患者中，治療前有癲癇持續狀態及意識障礙、頭部MRI有炎性病灶、以癲癇發作為首發癥狀四個因素的差異有統計學意義(P<0.05)。相對治療前無發熱的患者，治療前有發熱的患者中更易出現意識障礙、癲癇持續狀態及頭部MRI顯示炎性病灶；而治療前無發熱的患者中，以癲癇發作為首發癥狀的患者較有發熱的患者多(見表3)。

表3 以治療前有無發熱分組進行基線數據表描述

2.4 AEDs治療分析 在納入的141例患者中，120例患者在住院過程中給予了AEDs治療；其中30%的患者應用2種及以上AEDs控制癲癇發作，55%的患者選擇單藥治療(丙戊酸鈉47例、左乙拉西坦22例、卡馬西平/奧卡西平7例、托吡酯2例)(見圖1)。使用不同的AEDs治療對腦炎急性期癲癇發作患者進展為PE無影響，分析顯示差異無統計學意義(P>0.05)(見圖2)。PE組服用AEDs治療療程的患者比例(服用AEDs時間<0.5 y、0.5 y≤服用AEDs時間<1 y)均低于非PE組，而服用AEDs時間≥1 y高于非PE組，差異有統計學意義(P=0.03)，但多因素分析顯示服藥時間長短并不影響PE的發展(見圖3)。

圖1 接受不同AEDs治療的患者百分比(丙戊酸鈉：VPA，左乙拉西坦：LEV，卡馬西平：CBZ，奧卡西平：OXC，托吡酯：TPM)

圖2 PE患者與非PE患者接受不同AEDs治療的人數對比

圖3 PE患者與非PE患者服用AEDs治療不同療程的人數對比

3 討 論

癲癇發作是腦炎患者急性期的常見癥狀或者首發及唯一癥狀，其發作形式多樣，可發展為癲癇持續狀態，甚至導致患者死亡，也有部分患者在急性期過后進展為PE。Geis等[10，11]提出急性期有癲癇發作的AE患者在急性期過后進展為癲癇的風險為15%。病毒性腦炎急性期后進展為PE的風險為16.4%～29.9%[2，3]，而急性期有癲癇發作患者的風險高達33.1%[3]。本研究中141例患者有25例進展為PE，發生率17.73%，較既往研究偏低，考慮與PE定義的不同界定有關。目前PE的定義尚無共識，大多數研究使用正在進行的AEDs治療作為PE的定義，其時間閾值是可變的，有界定為使用AEDs 1 y及以上，或者2 y及以上；也有學者將腦炎發病21 d后出現的非誘發性癲癇發作界定為PE[2，3，12]。PE的實質就是腦炎急性期后反復出現的非誘發性癲癇發作。由于不同腦炎的病程不同，PE的時間界定也很難統一。結合本文的疾病類型，本研究主要從以下三方面綜合考慮后以界定PE。從病理學角度而言，病毒性腦炎及AE均屬于炎癥，其中急性炎癥起病急驟，以變質和滲出為主，常常僅幾天，一般不超過1 m。從疾病病程而言，病毒性腦炎為數日至1～2 m；AE病程目前尚無統一定論，但國內專家共識提出AE臨床表現以急性或者亞急性起病，時間<3 m[4]；Maureille等[13]提出副腫瘤性抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體腦炎患者的急性腦炎發病和住院結束的中位時間間隔為79 d(18～106 d)，隨后即進入恢復期和后遺癥期(恢復期的中位持續時間為10 m)。同時結合2017年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)提出癲癇是一種腦部疾病，如果符合至少2次間隔>24 h的非誘發性(或反射性)發作即可確定為癲癇[14，15]。因此本文界定腦炎發病經急性期治療后癥狀好轉或者穩定，病程1 y及以上出現至少2次間隔>24 h的非誘發性發作即確定為PE。

本研究通過多因素分析顯示治療前有發熱及癲癇發作頻率≥10次/d是PE發生的危險因素，而腦炎的病因、癲癇發作類型對進展為PE無明顯影響。Singh等[2]研究也指出腦炎的病因，局灶性神經功能缺損的存在，發作間期腦電圖異常并不影響PE的發展；而住院期間有癲癇發作和頭部MRI異常是PE發展的最強預測因子。Liu等[16]研究提出在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎及病毒性腦炎患者中，其急性期后癲癇復發的危險因素包括急性期癲癇發作、癲癇持續狀態、昏迷或ICU入住。Lee等[3]提出兒童急性腦炎后進展為PE的危險因素包括癲癇反復發作、癲癇持續狀態、嚴重意識障礙、神經影像學提示局灶性皮質異常等。Huang等[17]對75例急性期伴有癲癇發作的AE患者進行隨訪觀察，認為癲癇持續狀態及頭部MRI提示皮質異常是癲癇復發的危險因素。結合既往的研究分析可見影響急性腦炎進展為PE的危險因素主要為急性期癲癇發作、癲癇持續狀態、意識障礙及頭部MRI提示皮質異常。本研究直接納入急性期伴有癲癇發作的患者，故而急性期癲癇發作這一因素未納入分析，而將既往研究均未提及的治療前有無發熱這一因素納入分析，結果顯示治療前有發熱是PE發生的危險因素，且治療前有發熱的患者較無發熱的患者更易出現意識障礙、癲癇持續狀態及頭部MRI顯示炎性病灶，與前者研究結果也是吻合的。結合臨床應用，以治療前有無發熱來評估急性腦炎患者進展為PE的風險也較為方便，針對有發熱的患者早期給予積極的病因治療及有效的AEDs治療以控制癲癇發作。

目前對于腦炎急性期癲癇發作患者經過急性期治療后是否需要給予AEDs治療及治療療程尚無定論。本研究顯示PE組患者服用AEDs治療時間≥1 y比例明顯高于非PE組。因此在隨訪時對患者服用AEDs療程的認識程度進行采集及分析，主要分為3類：(1)45%的患者出院后因未出現癲癇發作而自行停藥；(2)30%的患者按時復診，醫生根據患者急性期臨床表現輕重程度及出院后癲癇發作情況來決定是否繼續服用AEDs治療；(3)25%的患者因癲癇控制不佳堅持服用AEDs治療。本研究中進展為PE的25例患者中，80%服用AEDs治療時間均在1 y及以上，分析原因為大部分患者因出院后癲癇反復發作而選擇繼續服用AEDs治療，繼而出現進展為PE的患者中選擇繼續服用AEDs治療的患者比例較高。Singh等[2]對198例急性腦炎的患者進行平均43 m的隨訪，有43例患者進展為PE，在隨訪結束時仍有90.7%的患者繼續服用AEDs治療。但是通過多因素分析顯示腦炎急性期后服用AEDs治療時間在0.5 y以內、0.5 y到1 y之間及1 y及以上對患者進展為PE無明顯影響，因此推測腦炎急性期后長期服用AEDs治療可能是沒有必要的。如Liu等[16]對88例急性期伴有癲癇發作的抗NMDAR腦炎患者進行隨訪研究，所有患者在2 y內癲癇控制，短期(<3 m)AEDs治療與長期(>3 m)治療對于癲癇控制沒有顯著性差異。Huang等[17]對34例診斷抗NMDAR腦炎且停用AEDs 1 y以上的患者進行隨訪研究，發現其中5.8%的患者癲癇復發，但是服用AEDs≤3 m與服用AEDs>3 m的癲癇復發率沒有差異。

在納入的120例急性期給予AEDs治療的患者中，在藥物種類的選擇上，單獨應用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平/奧卡西平、托吡酯組或者聯合用藥對進展為PE的影響無統計學意義。目前國內有學者提出將托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平用于治療PE患者均具有顯著療效[18]。但針對AE伴有癲癇發作的患者，有學者提出具有鈉離子通道阻斷特性的AEDs對癲癇的控制更加有效。如Feyissa等[19]對56例診斷抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體腦炎伴有癲癇發作的患者進行隨訪研究，認為具有鈉離子通道阻斷特性的AEDs相對于無鈉離子通道阻斷特性的AEDs對癲癇的控制更加有效，左乙拉西坦及丙戊酸鈉在隨訪患者中對癲癇控制是無效的；另外，他的另一項研究[20]，對27例AE且癲癇控制的患者進行隨訪觀察，發現有9例患者在使用鈉離子通道阻斷特性的AEDs后無癲癇發作。

綜上所述，治療前有發熱及癲癇發作頻率≥10次/d是PE發生的危險因素，治療前有發熱的患者較無發熱的患者更易出現意識障礙、癲癇持續狀態及頭部MRI顯示炎性病灶；急性期后長期服用AEDs不能預防PE的發生。從而推斷對于收治腦炎急性期癲癇發作的患者，根據發病時有無發熱及癲癇發作頻率來評估其癲癇預后，早期給予積極的病因治療及有效的AEDs治療以控制癲癇發作；腦炎急性期后長期服用AEDs治療可能是沒有必要的。本研究促進了對PE危險因素的理解，這將有助于高危患者的預后建議、仔細監測及出院后服用AEDs治療療程的參考。但是本研究是一項回顧性研究，數據來源于對既往臨床資料的收集，由于研究的樣本量偏小，難免存在偏倚。故今后應納入更多的可用信息及大樣本的多中心前瞻性研究以進行更深入的探討。