兒童低凝血酶原血癥－狼瘡抗凝物綜合征1例并文獻復習*

高雪，亓春玲，劉美榮，蔡瑞敏，馮強（泰安市中心醫院臨床檢驗中心，山東泰安 271000）

低凝血酶原血癥－狼瘡抗凝物綜合征（hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome，HLAS）是一種特殊罕見的病癥，主要見于兒童，表現為狼瘡抗凝物（LA）陽性的患兒體內具有非中和性的抗凝血酶原抗體（antiprothrombin，aPT），該抗體與凝血酶原（prothrombin，FⅡ）結合后被清除，進而引起低凝血酶原血癥。LA 常見于SLE 患者，LA 可通過激活血小板聚集、干擾血栓調節蛋白功能、阻礙蛋白C對凝血因子Ⅴ及凝血因子Ⅷ的滅活、抑制纖溶酶活性等引起血栓，而出血情況罕見。我們發現1 例兒童HLAS 病例，因反復鼻衄于我院就診，現報道如下。

1 病歷資料

患兒，女，13 歲，既往有“SLE”病史，于外院間斷治療，具體治療措施不詳；2019 年曾有“月經過多”，2020 年9 月18日因“鼻出血，量較大，難自止”入我院就診治療。體溫36 ℃，心率100 次／分鐘，呼吸20 次／分鐘，一般情況尚可，貧血貌，表情疲憊，神志清醒，全身淺表淋巴結未見明顯腫大，口唇蒼白，腹軟，肝脾不大，關節無紅腫。WBC 3.69×109／L；RBC 2.80×1012／L；Hb 69 g／L；PLT 36×109／L。凝血酶原時間（PT）18.80 s（參考區間10～14 s），凝血酶原國際標準化比值（INR）1.57（參考區間0.8～1.2）；活化部分凝血活酶時間（APTT）71.20 s（參考區間22.0～38.0 s）；纖維蛋白原（Fib）2.40 g／L（參考區間2.0～4.0 g／L）；凝血酶時間（TT）17.5 s（參考區間14.0～21.0 s）；D-dimer 0.37 mg／L DDU（參考區間0～1 mg／L DDU）。

入院后，根據患兒實驗室LA、混合血漿糾正實驗及凝血因子檢查結果，考慮符合HLAS 診斷。于9 月18 日給予維生素K1 10 mg肌肉注射，酚磺乙胺注射液0.5 mg靜脈點滴；9月19日至20日，輸注新鮮血小板1 個治療量，新鮮冰凍血漿200 mL，懸浮RBC 2 U，輸注過程生命體征平穩，無不良反應；9 月21 日患兒再次出現鼻出血，量較大，請耳鼻喉科會診，行鼻腔填塞術（油紗），可止血；同時給予新鮮冰凍血漿300 mL并甲強龍1 g沖擊治療；23日再次給予維生素K1 10 mg肌肉注射1次，后加用醋酸潑尼松片25 mg／次（3次／日）口服治療至25日，鼻腔未再出血，復查血常規，WBC 7.53×109／L；RBC 3.30×1012／L；Hb 85 g／L，PLT 84×109／L；凝血常規，PT 15.40 s，INR 1.28；APTT 41.30 s；Fib 2.00 g／L；TT 20.00 s；D-dimer 0.41 mg／L DDU，各項檢測指標及體征好轉，準予出院。

2 實驗室檢查

2.1 混合血漿糾正實驗 見表1。

表1 混合血漿糾正實驗結果

2.2 凝血因子全套檢查 見表2。

表2 凝血因子活性檢測結果

2.3 其他自身抗體及凝血因子抑制物檢查 抗心磷脂抗體（ACA）：141.3 RU／mL；抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2GPⅠ）-IgM：83.4 RU／mL，抗β2GP Ⅰ-IgG：84.5 RU／mL；DRVVT 篩 查129.5 s，DRVVT確診62.9 s，DRVVT比值：2.06；FⅡ抑制物：0 BU／mL；FⅧ抑制物：0 BU／mL。

3 討論

1960 年，Rapaport 等［1］發現1 例SLE 伴出血的兒童患者，被認為是關于的HLAS的首次報道。HLAS綜合征女性發病率稍高，實驗室檢查表現為APTT和PT延長，凝血酶原活性降低，血液中可檢出LA、aPT、抗磷脂酰絲氨酸－凝血酶原復合物抗體（aPS／PT）等循環抗凝物。aPT 包含2 種亞型：一種對凝血酶原反應性較高；而另一種對凝血酶原反應性較低［2］。aPT不能直接使凝血酶原失去活性，在體內與其結合成復合物后，由肝臟網狀內皮系統清除，因兒童內皮系統清除復合物速度較快，故HLAS兒童多見［3］。HLAS的實驗室診斷基于3 個基本指標，即LA 陽性、凝血酶原活性降低、凝血酶原抑制物陰性［4］。

HLAS患兒通常以出血為首發表現，其中皮膚出血和鼻出血多見，其次是牙齦出血［5］；HLAS 凝血酶原活性多數在40%以下［6］；當凝血酶原活性小于10%時，可引起消化道或顱內出血［7］。出血原因除低凝血酶原血癥以外，局部血管炎癥及合并血小板減少也是其中因素。HLAS 的潛在病因包括自身免疫病、感染、腫瘤等，兒童HLAS最常見的病因是感染性疾病，其次是自身免疫病，大約10%的病例未發現原發性疾病［8］。

本例患兒既往“SLE”病史多年，此次因反復鼻出血就診治療。實驗室檢查發現，LA陽性，APTT、PT延長，凝血酶原活性降低，其他凝血因子活性正常，且凝血酶原因子抑制物陰性，結合患兒“既往月經過多”及“鼻出血”表現，符合HLAS的診斷。另外，該患兒合并PLT 減少，與他人報道HLAS綜合征成人患者有所不同［9］，考慮與患兒體內血小板被激活并消耗有關。初期給予止血、肌注維生素K1、輸注血小板及血漿治療，效果并不理想，加用激素治療后，臨床體征及檢測指標趨于好轉，鼻腔未再出血，準予出院。實驗檢測發現，APTT路徑的凝血因子（FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）有稀釋現象，即原倍時偏低的結果，將血漿1 ∶16稀釋后再檢測活性恢復正常，這種現象源于LA對APTT實驗的干擾，尤其值得實驗室注意，否則容易出具錯誤的檢驗報告，給臨床診療帶來誤導。混合血漿糾正實驗參照“羅斯納指數”（Rosner Index，RI）［10］進行，結果發現：PT 糾正，APTT 未糾正；并且混合血漿糾正實驗的APTT、DRVVT比值比患者本身的APTT和DRVVT 比值還要高，該現象稱為“狼瘡抗凝物輔因子現象”，即凝血酶原不僅具有凝血作用，在某些條件下也會進一步激活并增強aPT、aPS／PT 等循環抗凝物的抗凝作用［11］，也有認為該現象和患者體內抗β2-GPI抗體有關［12］。

感染造成的HLAS，多具有自限性，預后較好，對癥治療即可；而自身免疫病相關的HLAS病情則容易反復，遷延難愈，需另給予免疫抑制劑、激素或免疫球蛋白治療。本案例的治療過程，亦顯示了激素在治療過程中的重要作用。另外，LA患者體內呈高凝狀態，對有輸注血漿治療要求的HLAS的患者，應防止血栓形成。