蛋白S缺乏致雙下肢深靜脈血栓形成1例并文獻復習

賴珊珊，郭慶昕，饒華春（福建中醫藥大學附屬泉州市正骨醫院檢驗科，福建泉州 362000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指血液在靜脈內不正常凝結、阻塞管腔，從而導致靜脈回流障礙的疾病，主要包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是臨床三大血栓性疾病之一，復發率和致死率極高，早期診斷、規范治療對于降低VTE的病死率、改善預后尤為重要。VTE 發病的危險因素包括獲得性和遺傳性兩類，而抗凝蛋白缺乏是我國VTE發病的主要遺傳性危險因素，其中以蛋白S 缺乏的發病率最高［1］。遺傳性蛋白S缺乏癥患者發生DVT或PE的風險是正常人群的2～11 倍［2］。本文報道了1 例蛋白S 缺乏致雙下肢深靜脈血栓形成患者的臨床資料、診療過程，并對國內外文獻進行復習，旨在提高臨床醫生對本病的認識，避免漏檢，并根據本病的特點制定個體化抗凝方案，更有效地幫助患者提高預后，降低致死率和致殘率。

1 臨床資料

患者男，24歲，于2019年12月31日就診我院。患者入院前2個月無明顯誘因出現左小腿、左足部腫脹、緊繃不適，就診所在區醫院，治療后（具體診療不詳）癥狀稍有好轉，但左下肢仍腫脹明顯。12 月6 日右小腿、右足部也相繼出現腫脹，性質同前。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏99次／分鐘，呼吸20次／分鐘，血壓：121／82 mmHg（1 mmHg ＝0.133 Ka）；雙下肢膝關節以下腫脹（右側明顯），按之凹陷，皮膚紫暗、皮溫不高，雙足背動脈搏動無減弱。患者既往無血栓形成病史、也無特殊家族史，入院擬診：“雙下肢腫脹原因待查”。

2 診療經過

2.1 實驗室檢查 血尿糞常規、生化全套、凝血四項、風濕全套、紅細胞沉降率、C 反應蛋白、抗凝血酶等均無明顯異常。纖維蛋白（原）降解產物（FDP）（參考區間內＜5 μg／mL）、D－二聚體（D-dimer）（cut-off 值＜0.5 μg／mL FEU）在抗凝治療期間的動態變化如圖1。

2.2 影像學檢查 雙下肢深靜脈多普勒超聲示（如圖2）：雙下肢深靜脈血栓形成（大部分至完全）。動態心電圖示竇性心律，ST-T改變，但患者無胸悶、胸痛等不適，肺部平片未見明顯異常。

2.3 診斷與治療 結合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查結果，“雙下肢深靜脈血栓栓塞”診斷成立。治療上予七葉皂甙、邁之靈活血、消腫，低分子肝素、利伐沙班抗凝等對癥支持治療。

為進一步明確病因，外送蛋白C活性、游離型蛋白S活性、抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體檢查，考慮到患者口服利伐沙班抗凝會導致狼瘡抗凝物（LA）假陽性［3］，故未檢測LA。

外送結果顯示游離蛋白S活性＜16%（參考區間75.0%～130.0%），蛋白C活性137.7%（參考區間：70.0%～140.0%），ACA陰性，抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陰性。

經規律抗凝治療后，患者臨床癥狀明顯緩解，2020 年1月15日辦理出院，并于3月6日復診。復診當日FDP 結果為0.78 μg／mL，D-dimer結果為0.16 μg／mL FEU；多普勒超聲顯示患者管腔逐漸再通，經評估后建議延長抗凝治療。為驗證首次檢測游離型蛋白S 活性結果的可靠性，再次外送游離型蛋白S活性測定，檢測結果仍低于16%。

3 討論

蛋白S 是一種維生素K 依賴性的單鏈糖蛋白，主要由肝臟合成。在體內約60%蛋白S 與C4b 結合蛋白（C4BP）結合，其余以游離蛋白形式循環，只有游離型蛋白S具有輔因子活性。活化的蛋白C（APC）在蛋白S輔助下加速滅活FⅤa和FⅧa；蛋白S可通過直接抑制FⅨa-FⅧa-Ca2＋－磷脂復合物和FⅩa-FⅤa-Ca2＋－磷脂復合物的活性來發揮抗凝作用；蛋白S可作為組織因子途徑抑制物（TFPI）的輔因子，通過促進TFPI與FⅩa的相互作用從而抑制FⅩa活性［4］；此外，蛋白S還可以直接調節凝血因子，抑制FⅨa或者FⅨa與FⅧa形成的內源性因子Ⅹ酶復合體，從而調節凝血與抗凝的平衡［5］。

本例患者為男性青年，從事電商工作，無明顯誘因情況下出現雙下肢深靜脈血栓。根據《易栓癥診斷中國專家共識》［6］建議存在發病年齡較輕（＜50歲）、特發性VTE（無誘因VTE）等情況的人群接受遺傳性易栓癥篩查；由于抗凝蛋白缺乏是中國人群最常見的遺傳性危險因素，故首選篩查蛋白C活性、蛋白S活性和抗凝血酶，患者2次檢測游離蛋白S活性都低于16%。

蛋白S缺乏分為獲得性和遺傳性。獲得性因素見于血栓急性期［7］游離型蛋白S 活性下降；血栓形成過程中抗凝蛋白消耗性降低［8］；維生素K 缺乏、藥物、嚴重肝病、DIC［9］等，但是獲得性因素造成蛋白S 缺乏一般較為短暫且降低的幅度較遺傳性缺陷小，該患者無上述獲得性因素。遺傳性蛋白S缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病，與位于3q11.2 的PROS1基因缺陷有關。到目前為止，人類基因突變數據庫上更新的蛋白S基因突變共有444種，由于蛋白S基因結構復雜且存在高度同源性基因，蛋白S 缺乏癥具有遺傳學異質性［10-11］，故不將基因篩查作為此病確診的首選項目［12］，目前蛋白S 缺乏致DVT 的診斷主要依靠臨床表現、蛋白S定量及功能檢測［13］。血漿中游離蛋白S 活性水平受多種病理、生理影響，在單一時間點檢測的游離蛋白S活性較低不應直接診斷為遺傳性蛋白S缺陷［6］，至少需要2次不同時間點降低的測定值才能診斷［14］。將基因檢測結合表型診斷，則有助于判斷患者遺傳風險大小及制定個體化抗凝治療方案，以預防血栓的發生和復發［10-11］。

本次抗凝蛋白活性檢測采用凝固法，不同類型抗凝藥物治療會對檢測產生不同影響，如口服華法林期間送檢，會導致結果假性減低［15］，建議在停用華法林2～4 周后再檢測；肝素抗凝對檢測沒有干擾［16］；新型口服抗凝藥物的治療濃度升高則會導致蛋白S 活性測定假性升高，從而掩蓋蛋白S缺乏的真實狀態［17］，雖然本例患者住院及復診期間均口服利伐沙班抗凝，但兩次檢測結果都低于參考區間下限。

對于蛋白S缺乏致深靜脈血栓栓塞患者主要進行抗凝治療。由于新型口服抗凝藥物治療此類疾病有較好療效［18］，有助于改善血栓狀態，穩定抗凝蛋白水平［19］，且在安全性方面（即出血風險）優于華法林［20］，故新型口服抗凝藥物不劣于甚或優于肝素橋接華法林方案。一般情況下初發靜脈血栓栓塞患者建議抗凝治療3～6 個月，但是對于無明顯誘因首發靜脈血栓栓塞的患者，美國胸科醫師學會（ACCP）目前的指南建議延長抗凝時間［21］。本例患者經口服利伐沙班抗凝治療3個月后，多普勒超聲顯示患者管腔逐漸再通，經評估風險獲益比，建議延長抗凝治療。

綜上所述，對于無明顯誘因、無家族史發生深靜脈血栓的年輕患者應考慮易栓癥的可能，在排除其他獲得性血栓形成因素后，應完善抗凝蛋白的相關檢查。目前臨床醫生對于蛋白S缺乏癥的認識存在不足，以期通過本例報道為臨床診斷該疾病提供參考，避免漏診，并根據本病的特點制定個體化抗凝方案，更有效地幫助患者提高預后，降低致死率和致殘率。