LDL-C、non-HDL-C和ApoB100的臨床應用價值評價*

彭及雅，李欣穎，張大慶（.中國醫科大學附屬盛京醫院第一心血管內科，沈陽 0004；.大連大學附屬中山醫院循環內科，遼寧大連 6000）

眾多遺傳學、生物學、循證醫學以及流行病學證據一致證實膽固醇是動脈粥樣硬化的核心致病性危險因素，血脂管理是動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，AsCVD）風險防控的重要途徑。隨著循證證據的不斷更新，各國相繼推出新的血脂異常管理指南，血脂管理的核心理念得到統一，即降低膽固醇水平可減少AsCVD事件發生。

低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）占總膽固醇（total cholesterol，TC）含量60%～70%，其水平與心血管事件發生呈線性相關，是臨床管控AsCVD風險的傳統靶標。但研究表明，僅關注降低LDL-C 水平帶來的臨床獲益具有局限性，隨著對其他相關血脂代謝指標檢驗和臨床研究證據的積累，非高密度脂蛋白膽固醇（non high density lipoprote in cholesterol，non-HDL-C）、載脂蛋白B100（apolipoprotein B100，ApoB100）作為評估和管理AsCVD風險的血脂靶標受到更多關注以及指南推薦，但推薦程度不盡相同。本文將系統闡述non-HDL-C以及ApoB100兩種非傳統血脂指標與傳統指標LDL-C 的關系，分析三者在AsCVD風險防控中的應用價值，以及國內外血脂指南對三者的推薦情況，為臨床合理應用三種血脂指標提供參考。

1 LDL-C、non-HDL-C 與ApoB100 指標的關系

1.1 降低LDL-C水平仍作為AsCVD 風險防控的首要靶標 “膽固醇理論”與“LDL-C 定律”強調“LDL-C 為膽固醇干預中的首要靶點，他汀類藥物為降低LDL-C 水平防控AsCVD風險的基石”，這一經典理論在臨床研究以及實踐中反復得到證實。目前研究顯示，循環LDL-C 水平每降低1 mmol／L，就可以帶來21%的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）風險降低［1］。一項針對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者進行平均隨訪7年的降脂方案的探索［2］，證明使用依折麥布聯合辛伐他汀治療能夠使患者平均LDL-C 水平達到53.7 mg／dL。相比辛伐他汀單藥治療組的69.5 mg／dL，依折麥布聯合辛伐他汀治療組的MACE 風險降低2.0%，該研究首次證實LDL-C水平從70 mg／dL 到54 mg／dL 可帶來進一步的臨床獲益。在他汀和（或）依折麥布應用的基礎上，依洛尤單抗進一步將AsCVD患者的LDL-C 平均水平從70 mg／dL 降至30 mg／dL，在平均26 個月的隨訪過程中獲得了15%的MACE風險的顯著降低，該試驗為AsCVD防控提供了LDL-C更低目標水平的證據［3］。一項針對18 924例新近ACS患者進行中位隨訪2.8年的研究［4］，首次以LDL-C＜15 mg／dL作為閾值調整降脂藥物的使用，通過阿利西尤單抗大幅降低LDL-C水平，從而顯著降低ACS患者的全因死亡以及MACE風險，證實了以LDL-C達標與否為導向的劑量滴定調脂模式帶來的臨床獲益，是“膽固醇理論”和“LDL-C定律”的又一力證。以上研究證實，針對AsCVD 人群將LDL-C 水平進一步降低，可帶來顯著臨床獲益，為血脂指南的更新提供了有力證據，因此目前LDL-C仍是AsCVD風險防控的首要靶標。

1.2 Non-HDL-C 是防控AsCVD 風險的重要補充 目前LDL-C的評估方法除了酶法直接測定，更多通過Friedewald公式間接計算：LDL-C（mg／dL）＝TC－（HDL-C＋TG／5），可見計算所得LDL-C水平受三酰甘油（triglyceride，TG）影響，該公式不適用于TG＞4.5 mmol／L的情況。

此外，多項研究證據顯示TG 水平亦是AsCVD 的獨立風險因素。遺傳學證實多數高TG 為多基因易感性，ANGPTL3、ANGPTL4、APOC3等功能缺失性（lost of function，LOF）基因變異會顯著降低TG 水平并減少冠心病患病風險，APOA5雜合子LOF突變則會增加TG 水平和AsCVD 風險［5］。從流行病學角度，針對亞太地區及西方人群進行的薈萃分析證明血清TG 水平是心血管疾病及死亡的獨立預測因子［6］。對4 162名ACS患者的臨床研究［7］通過他汀治療使患者LDL-C水平達到1.8 mmol／L以下后，相對于TG＜2.3 mmol／L的患者，TG≥2.3 mmol／L 會增加27%的MACE風險。進一步對1 501例ACS患者空腹血脂分析［8］顯示，空腹TG 每升高0.113 mmol／L，患者短期MACE 風險增加1.4%，長期MACE 風險增加多達1.8%。哥本哈根心臟研究［9］亦證明，在LDL-C達標的TG≥3.0 mmol／L 的患者中，TG水平升高與MACE以及心肌梗死的發生風險呈正相關。

TG存在于富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride rich lipoproteins，TRLs）中，而TRLs主要由極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、乳糜微粒（chylomicron，CM）組成。TRLs殘粒直徑較小，可直接進入動脈內皮，且其攜帶膽固醇量約為低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的40倍，致動脈粥樣硬化作用遠強于LDL。然而TG 受飲食影響較大，測量結果不穩定。研究證明LDL-C 和non-HDL-C 水平隨著TG的升高而增加，且non-HDL-C較LDL-C與TG水平更具相關性［10］。non-HDL-C包括LDL-C 和TRLs 中的膽固醇，計算公式為：non-HDL-C ＝TC－HDL-C。因此，non-HDL-C代表循環中除HDL-C以外所有的致動脈粥樣硬化脂蛋白膽固醇，且計算不受TG的影響，不受飲食影響，可以穩定反映TRLs中的膽固醇和LDL-C的水平。

2019年對歐洲、澳大利亞和北美44個隊列進行的薈萃研究（n＝398 864）證實，non-HDL-C 與長期AsCVD 風險呈顯著正相關［11］。對Framingham 心臟研究中基線無冠心病的冠心病患者（n＝5 794）的事后分析證實，LDL-C 達標后AsCVD風險仍隨non-HDL-C 升高而增加，但在non-HDL-C達標后LDL-C不會再額外增加AsCVD 風險［12］。一項納入8項臨床試驗對62 154 例使用他汀類藥物患者的薈萃分析［13］顯示，相對于LDL-C 和apoB，non-HDL-C 與MACE 發生的相關性更強。而一項對868 名急性心肌梗死（acute myocardic infarction，AMI）患者的回顧性隊列研究［14］證明，未達到non-HDL-C 目標水平的AMI 患者具有更高的遠期MACE發生率，而未達到LDL-C 目標水平而與遠期MACE的發生無關。因此non-HDL-C較LDL-C更能準確評估心血管事件風險，且對遠期MACE的發生具有預測價值，可以作為LDL-C預估AsCVD風險的補充指標。在合并有高TG、糖尿病、代謝綜合征以及肥胖的患者中，non-HDL-C 更是評估心血管事件風險的首要靶標［15］。

1.3 ApoB 作為AsCVD 防控靶標逐漸受到推薦 ApoB 作為載脂蛋白是LDL、IDL、VLDL、CM 等致動脈粥樣硬化脂蛋白的構成部分，是細胞識別和攝取脂蛋白的主要位點。其主要亞類ApoB48 存在于CM 中，ApoB100 存在于LDL、IDL和VLDL中。血液中ApoB48 極少，約為ApoB100 的0.1%，故我們提到的ApoB通常指的是ApoB100。ApoB 作為識別位點能夠與動脈內皮下細胞外蛋白聚糖結合，介導脂蛋白滯留動脈壁，從而始動動脈粥樣硬化進程。LDL-C代表LDL顆粒中膽固醇的質量，non-HDL-C代表所有致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇質量。由于一分子致動脈粥樣硬化脂蛋白內僅含一分子ApoB，且不能在各脂蛋白顆粒間自由交換，因此ApoB具有比LDL-C和non-HDL-C更精確反映出血液中致動脈粥樣硬化脂蛋白的顆粒數的能力。

遺傳學研究顯示，ApoB基因突變及基因多態性與LDL、TG和VLDL水平升高密切相關，與人群AsCVD事件風險顯著相關［16］。Kastelein等［17］對18 018例冠心病患者進行4.9年的隨訪發現，在經他汀治療使TC達標后LDL-C與心血管事件相關性消失，而apoB 和non-HDL-C 與心血管事件仍存在相關性并可預測冠狀動脈事件。早年韓國研究顯示，ApoB相較于non-HDL-C能夠更好識別代綜謝合征患者［18］。Karasek博士報道，ApoB較non-HDL-C與內皮功能穩態和頸動脈內中膜厚度更具相關性［19］。李建軍教授團隊報道，我國女性心肌梗死患者中ApoB 預測冠狀動脈粥樣硬化病變的能力優于LDL-C和non-HDL-C［20］。Fonseca等［21］研究顯示，對于糖尿病患者僅使用LDL-C 作為評估風險具有局限性，而ApoB和non-HDL-C、ox-LDL 具有補充價值。對英國生物庫的基線血脂水平與心血管事件的發生（總346 686 例對象，6 216例事件）進行分析，發現ApoB 相比于LDL-C 和non-HDL-C，具有更強的與心血管事件的關聯性［22］。Sniderman等［23］對缺血性心血管事件中LDL-C、non-HDL-C 和ApoB相對風險進行估計，同樣發現與LDL-C 降低40%相比，non-HDL-C降低40%將在10 年內減少20 萬心血管事件，ApoB降低40%將避免50 萬個事件，可見ApoB 相對于LDL-C和non-HDL-C對缺血事件更具預測價值。一項對7個經他汀治療的大型對照試驗的薈萃分析進一步證明，ApoB水平降低與他汀降脂帶來的心血管風險獲益關系也更為密切［24］。

在152名2型糖尿病和慢性腎臟疾病患者中，LDL-C水平達目標患者中，分別有16.3%（ADA／ACC 標準）、6.5%（ESC／EAS標準）和39.1%（基于人群的標準）ApoB 高于目標；而在non-HDL-C 水平達標的患者中，ApoB 超過目標的比例分別為10.5%（ADA／ACC 標準）、1.2%（ESC／EAS 標準）和29.6%（基于人群的標準）［25］。可見設定治療目標的標準不同會導致臨床決策的區別，將ApoB納入常規臨床評估中能夠確定適合進一步強化降脂治療的人群。

臨床證據證明，ApoB作為一個療效監測指標對AsCVD風險具有更佳的預測價值，尤其在他汀治療后以及糖尿病、慢性腎功能不全、代謝綜合征人群中［15］。但ApoB 在檢測過程中，受性別、年齡、妊娠等影響，變異較高，尚缺乏標準化的測定方法。且在LDL-C占據臨床血脂檢測主導地位的情況下，ApoB普及度不足，缺乏臨床應用經驗，目前尚無明確證據表明增加額外費用檢驗ApoB 會帶來進一步臨床獲益。因此ApoB能否成為臨床常規檢測項目，目前仍依賴于檢測方法標準化，有關心血管風險管理獲益的的進一步研究，以及臨床血脂管理模式的改變。

2 目前血脂指南對血脂指標的推薦

絕大多數的國內外血脂異常防治指南仍強調將LDL-C作為AsCVD風險防控的首要靶標。2016 年中國成人血脂異常防治指南［26］推薦使用LDL-C 為首要干預靶點，并依據AsCVD風險等級設定了不同的LDL-C 治療目標值。2019年歐洲心臟病學會／歐洲動脈粥樣硬化學會（European Society of Cardiology／European Atherosclerosis Society，ESC／EAS）血脂異常管理指南［15］進一步拓展了極高危人群的范圍，對所有危險分層人群全面下調LDL-C 治療目標值，將極高危AsCVD風險的患者的推薦治療目標制定為LDL-C ＜1.4 mmol／L（＜55 mg／dL），且降低至少50%（I，A）。2019年發布的中國膽固醇教育計劃（China Cholesterol Education Program，CCEP）專家建議［27］，提出我國AsCVD“超高危”人群的概念，并推薦此類人群LDL-C水平降至1.4 mmol／L以下，或達到基線水平上≥50%降幅。

同時各國血脂指南也逐漸將non-HDL-C 作為血脂靶標，但推薦程度不同。2014 年5 月美國血脂學會（National Lipid Association，NLA）［28］首次將non-HDL-C與LDL-C均作為AsCVD的一、二級預防的首要目標，且認為前者價值優于后者。而2016 年ESC／EAS 血脂異常管理指南［29］提出non-HDL-C是TRLs 的替代指標，僅作為LDL-C 達標后血脂異常干預的次要靶標。2016 年中國血脂指南［26］強調在TG水平輕中度升高（2.3～5.6 mmol／L）的患者中應同時做到non-HDL-C達標。在2019 年ESC／EAS［15］更詳細提出non-HDL-C對糖尿病、肥胖、高TG和極低LDL-C水平的患者具有更高的評估價值后，2021 年發布的中國心血管病一級預防指南［30］進一步推薦non-HDL-C在上述特定人群的極高危患者中可以替代LDL-C作為風險評估和降脂治療的首要目標。可見non-HDL-C的臨床應用價值正在被逐步認可。

雖然ApoB與AsCVD 已有遺傳學、流行病學等證據證明其臨床獲益，但相比LDL-C和non-HDL-C尚不夠充分，臨床醫生對其認識不足，因此各國血脂指南對ApoB進行了謹慎的推薦。2017年美國臨床內分泌協會／美國內分泌協會（American Association of Clinical Endocrinologists／American College of Endocrinology，AACE／ACE）指南［31］針對ApoB 做出了最為積極的推薦，將ApoB作為“極端高危”患者的最佳檢測血脂指標，以ApoB＜70 mg／dL作為治療目標。2018 年美國心臟學會／美國心臟病學會（American Heart Association／American College of Cardiology，AHA／ACC）指南［32］提出non-HDL-C與ApoB 聯合比單獨使用LDL-C 具有更好的預測價值，推薦TG≥200 mg／dL 患者應檢測ApoB，ApoB＞130 mg／dL同等于LDL-C≥160 mg／dL構成風險增強因素，由此用于指導他汀類藥物治療。2019 年ESC／EAS 指南［15］與中國心血管病一級預防指南［30］進一步指出ApoB可以作為臨床診治的主要手段之一，尤其對合并高TG、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或極低LDL-C 水平的患者，認為ApoB 優于non-HDL-C可作為LDL-C的替代指標。

3 總結和展望

從現有證據和指南推薦以及臨床醫生和患者的接受度考慮，LDL-C仍是AsCVD 風險防控的首要靶標。但只追求LDL-C水平達標對于全面評估和防控AsCVD風險存在較多局限性。致動脈粥樣硬化脂蛋白組成是復雜的，只有全面強化血脂管理才可能進一步降低AsCVD 風險。non-HDL-C可以代表所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白所包含的膽固醇水平，尤其是在高TG、糖尿病、代謝綜合征等患者中，較LDL-C具有更強的風險預測能力。雖然有研究顯示non-HDL-C風險預測能力受種族、性別、年齡、CRP 及腎功能等多種因素影響［33］，但由于其精確性，不需要額外費用，無需空腹采血，可操作性強，更適用于臨床實踐檢驗工作，目前被指南推薦作為AsCVD風險評估的次要靶標，可作為AsCVD風險評估和防控的重要補充。有證據證明ApoB 較LDL-C 甚至non-HDL-C更具AsCVD 風險預測價值，部分指南對其進行了積極地推薦，但有關ApoB 的研究缺乏更多循證證據，且ApoB的檢測帶來的額外費用不利于開展臨床實踐檢驗工作，因此目前將ApoB 在AsCVD 的防控中作為增強風險評估因素和血脂管理的次要或替代指標均較為合理。未來血脂與AsCVD風險防控的臨床研究應關注非傳統血脂指標non-HDL-C、ApoB等來補充LDL-C 的不足。隨著血脂指標檢測方法的改進以及證據的充分積累，制定個體化全面血脂管理方案以進一步降低AsCVD風險是大勢所趨。