阿爾茨海默病相關性癲癇的臨床分析

楊 勇，趙愛云，羅 云，郁惠英

癲癇是神經系統常見病和慢性病，是一組疾病或綜合征，病因非常復雜。阿爾茨海默病(AD)是發生于老年人和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，約有15.8%的病人出現癲癇發作[1]。AD病人比同年齡階段不患該病的人群發生癲癇的概率高出10倍以上，因癲癇和AD在病理生理及發病機制方面具有相關性[2]。我院神經內科2010-2019年共診治230例癲癇病人，其中17例合并AD，現就其發病機制、臨床特征、治療及癲癇和AD病情的相互影響進行分析，旨在提高對癲癇和AD的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 230例癲癇病人均系我院神經內科2010-2019年門診和住院病人，均符合癲癇診斷標準，女72例，男158例，年齡8～90歲；其中有17例癲癇合并AD，女12例，男5例，發病年齡54～90歲，病程2～10年。AD病人按認知功能損害程度分早期、中期、晚期[3]，且既往無癲癇病史。其中17例癲癇合并AD病人設為觀察組，213例癲癇不伴AD病人設為對照組。

1.2 方法

1.2.1 腦電圖 所有病人均行腦電圖檢查，并于癲癇發作時和發作間期監測腦電圖。

1.2.2 影像學檢查 所有病人均行腦MRI檢查；觀察組2例病人做腦正電子發射計算機斷層掃描(PET)檢查；所有病人根據病情選擇性進行胸部X線片，CT及腹部超聲檢查。

1.2.3 神經心理學檢查 觀察組病人均行認知功能測試簡易精神狀態檢查(MMSE)。

1.2.4 實驗室檢查 觀察組病人和對照組隨機抽選的20位病人行腦脊液檢查(Aβ42、總tau蛋白、磷酸化tau蛋白)和生化檢查(血常規、血糖、腎功能、肝功能等)，癲癇發作時監測血糖、血氣、心電圖等。

1.2.5 治療 觀察組服用卡馬西平或苯妥英鈉，同時服用多奈派齊或石杉堿甲，出現癲癇持續狀態靜脈滴注地西泮，肌內注射魯米那等治療。對照組口服卡馬西平，每次0.2 g，一天2次，逐漸增加劑量。

1.3 癲癇分型 根據1985年中華醫學會第一屆全國癲癇學術會議分類標準進行癲癇發作分型，全身性強直-陣攣發作：每次發作持續2～5 min，每1～2個月發作1次；復雜部分性發作：每次發作持續1～3 min，每2～3個月可發作1～2次；單純部分性發作：每次發作持續1 min，每2～3月發作1次。

1.4 統計學方法 采用χ2檢驗和t′檢驗。

2 結果

2.1 臨床表現 觀察組17例病人均有癲癇發作和記憶力下降，其中6例早期AD病人伴有記憶力下降、自私多疑、脾氣暴躁、全身乏力、容易疲勞等，3例中期AD病人伴有失語、失用、興奮、沉默寡言、嚴重的行為異常等，8例晚期AD病人生活不能自理、哭笑無常、不能正常交流、臥床、大小便失禁等。對照組213例病人除癲癇發作外，無逐漸加重的認知功能障礙和癡呆情況。

2.2 癲癇合并AD病人的癲癇發作類型及AD病程 230例癲癇病人中有17例合并AD，發生率為7.39%。17例病人中全身性強直-陣攣發作8例(47.0%)，復雜部分性發作12例(70.6%)，單純部分性發作1例(5.9%)，AD晚期病人在病程中有3例出現癲癇持續狀態(17.64%)。17例癲癇合并AD病人中癲癇發生在AD早期6例，中期3例，晚期8例；早期1例單純部分性發作，5例復雜部分性發作；中期2例復雜部分性發作，1例全身性強直-陣攣發作；晚期3例全身性強直-陣攣發作，5例復雜部分性發作(其中4例以后出現了全身性強直-陣攣發作)。

2.3 癲癇與AD發現的時間 早期AD病人，1例癲癇就診時發現AD，5例診斷癲癇后6個月至1年發現AD；中期和晚期AD病人就診前均已發現AD。

2.4 癲癇發病年齡 觀察組發病年齡54～90歲，平均(72±10)歲；對照組發病年齡8～70歲，平均(46±5)歲；2組病人年齡差異有統計學意義(t′=10.61，P<0.01)。

2.5 腦電圖檢查 觀察組腦電圖異常情況為尖波、棘波、棘慢綜合波、慢波，對照組異常情況為慢波、棘波、尖波。觀察組腦電圖異常率為82.35%(14/17)，高于對照組的43.19%(92/213)(χ2=9.72，P<0.01)。

2.6 影像學檢查 觀察組共12例出現腦萎縮，其中6例早期AD病人中1例腦MRI雙側顳葉輕微萎縮；3例中期和8例晚期AD病人雙側顳葉、海馬萎縮(見圖1、2)；2例PET表現為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側顳葉海馬區代謝減低，血流減低。對照組共10例出現腦萎縮(大腦半球、小腦或腦干不對稱萎縮)。觀察組腦腦萎縮率為70.59%(12/17)，高于對照組的4.69%(10/213)(χ2=71.60,P<0.01)。

2.7 簡易精神狀態檢查(MMSE) 觀察組病人MMSE評定認知功能均下降，達到癡呆標準。

2.8 實驗室檢查 230例癲癇病人生化檢查正常，心電圖大致正常或有心肌缺血表現，癲癇發作時監測血糖、血氣、心電圖正常；對照組腦脊液檢查正常，觀察組12例Aβ42降低、總tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高。

2.9 治療及預后 觀察組癲癇持續狀態病人靜脈滴注地西泮、肌注魯米那等綜合治療后癲癇持續狀態停止發作。觀察組病人服用卡馬西平或苯妥英鈉抗癲癇治療，癲癇發作次數一度減少，此后發作次數又增加。對照組治療后189例完全控制癲癇發作，24例發作次數明顯減少。

3 討論

AD是老年期最常見的癡呆類型，占老年期癡呆的50%～70%[4]。65歲以后，每增加5歲，AD的發病率就會增加1倍；85歲以上的老年人中，約50%患有AD[3]。AD臨床表現為記憶障礙、失語、失用、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等，主要表現為認知功能減退、癡呆，部分AD病人出現癲癇發作，發病率約為15%至1/3[5]，影像學表現為腦萎縮特別是海馬萎縮。

癲癇根據病因不同，分為三類，主要包括特發性癲癇、癥狀性癲癇和隱源性癲癇。特發性癲癇指病因不明，未發現腦部有足以引起癲癇發作的結構性損傷或功能異常；癥狀性癲癇指各種明確的中樞神經系統結構損傷或功能異常所致的癲癇，如腦梗死、腦出血、腦腫瘤等所致的癲癇[6]。觀察組病人在診斷癲癇之前無癲癇發作史，當癲癇發作時檢查血糖、血氣、心電圖等正常，腦MRI檢查又未發現腦部有腫瘤、囊腫、腦血管病灶等，排除了其他因素引起的癥狀性癲癇。AD病人出現的癲癇排除了其他因素所致，主要考慮是由AD病理所致，故屬于AD的癥狀性癲癇，盡管部分病人早期腦MRI未發現腦內有明確的病變。但因AD病人早期常無腦影像學的表現，癲癇發病率又低，AD常被臨床醫生誤診或漏診，癲癇也常被誤診為特發性癲癇。

時霄冰等[7]報道變性病是老年人癲癇的主要病因，而AD是老年期常見的變性病[6]。SCARMEAS等[8]發現，AD是癲癇發作獨立危險因素。癲癇發病的電生理基礎是神經元高度同步化異常放電，神經元異常放電又起源于癲癇病灶和致癇灶，癲癇病灶是癲癇發作的病理基礎，顳葉癲癇的癲癇病灶是海馬硬化。SCHARFMAN[9]研究發現，海馬硬化可以導致神經元丟失,海馬硬化最終導致該部位興奮性神經元的數目和功能大于抑制性神經元的數目和功能，干擾電活動的平衡。海馬硬化影像學上表現為海馬萎縮，FLAIR相海馬信號增高，腦室顳角擴大。組織學上海馬硬化特征表現為CA1、CA3、CA4區神經元脫失和膠質細胞增生[3]。NELSON等[10]認為，海馬硬化不僅是顳葉癲癇的病理特點，在AD病人腦中同樣存在海馬硬化。海馬與學習和記憶活動密切相關，并具有重要的作用，因此海馬硬化可以導致癲癇和AD病人的認知功能障礙，海馬硬化是兩種疾病共同的病理表現。AD病人大體病理表現為腦萎縮，顳葉特別是海馬萎縮，MRI可見顳葉、頂葉及額葉萎縮，尤其是海馬萎縮硬化。本研究中觀察組病人有12例雙側顳葉萎縮、海馬萎縮，2例PET表現為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側顳葉海馬區代謝減低，血流減低，說明海馬萎縮是AD病人的癲癇病灶，證明病人會出現癲癇發作。AD組織病理學上典型改變為神經炎性斑、神經原纖維纏結、神經元缺失和膠質增生。Aβ沉積引起的神經網絡興奮性異常是目前關于AD伴癲癇發病機制的重要認識[11]。PALOP等[12]研究發現，Aβ首先累及海馬，以后逐步影響整個大腦皮質及皮質下區域，Aβ引起海馬區興奮性神經元異常興奮(皮層錐體細胞)，同時代償性地引起海馬抑制性神經元興奮，引起整個神經的電活動不平衡，Aβ蛋白引起神經環路的重構，導致神經的興奮性異常增高。這體現了癲癇和AD發病機制的相關性，導致AD發病的Aβ是引起癲癇發作的主要因素。tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結是AD重要的病理特點。HALL等[13]研究發現過度磷酸化的tau蛋白導致海馬tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2(Kv4.2)缺失，海馬神經元樹突過度興奮而表達過量的Aβ，另外既往研究也發現，tau蛋白可以調節興奮性氨基酸和受體結合，增加興奮性氨基酸介導的毒性作用，誘導癲癇發生。本研究中觀察組12例病人腦脊液Aβ42降低、總tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高，說明AD病人存在Aβ、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白異常，證明了AD病人存在癲癇發作的因素。

觀察組17例中病人全身性強直-陣攣發作8例，復雜部分性發作12例，單純部分性發作1例，提示AD病人的癲癇發作多為復雜部分性發作，與CRETIN等[14]研究相符。VOSSEL等[15]研究發現，25%的AD病人出現單純部分性發作，而伴意識障礙的復雜部分性發作更常見，達53.8%，本研究與此研究的部分數據稍有出入，可能與研究中的樣本數少有一定關系。本研究17例癲癇合并AD病人中早期1例單純部分性發作，5例復雜部分性發作；中期2例復雜部分性發作，1例全身性強直-陣攣發作；晚期3例全身性強直-陣攣發作，5例復雜部分性發作(其中4例以后出現了全身性強直-陣攣發作)，與IRIZARRY等[16]研究結果相符，其研究發現中期AD病人最常見的發作類型為全面強直陣攣發作，部分性發作常繼發全身性發作，同時也說明AD病情越重，癲癇發作越重。有研究[17]顯示，AD伴癲癇的病人腦電圖表現多樣性，42%的病人顯示為癲癇樣放電，20%的病人顯示為局部慢波，38%的病人為正常腦電圖，本研究結果與此相符，觀察組病人腦電圖異常者為14/17(占82.35%)。所有病人腦電圖多表現為尖波、棘波、棘慢綜合波和慢波，缺乏特異性和敏感性，所以腦電圖在AD伴癲癇的診斷中價值有限。

研究結果顯示，癲癇發生在AD早期6例，中期3例，晚期8例，提示癲癇發作與所處的疾病階段無關，可發生在AD任何時期[13]，AD早期6例，說明AD病人癲癇發作比先前認為的更加普遍。觀察組早期AD病人，1例癲癇就診時發現AD，5例診斷癲癇后發現AD，中期和晚期AD病人就診前均已發現AD，臨床上癲癇和AD可同時發現，多數先診斷AD后才發現癲癇，癲癇發作也可能先于AD的診斷，AD就容易被誤診和漏診。

研究結果顯示，觀察組與對照組病人發病年齡、臨床表現、影像學改變及治療上有明顯差異。觀察組發病年齡明顯大于對照組(P<0.01)；觀察組病人隨病情進展出現記憶障礙、視空間能力損害、計算力損害、人格和行為改變等，對照組病人除癲癇發作外，無逐漸加重的認知功能障礙和癡呆；早期AD病人5例腦MRI檢查未發現明顯異常，1例病人發現輕微腦萎縮，中期和晚期AD病人雙側顳葉、海馬萎縮，觀察組發現腦萎縮12例(70.6%)明顯多于對照組的10例(4.7%)，另外研究還發現觀察組2例PET表現為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側顳葉海馬區代謝減低，血流減低，此為AD的診斷提供了影像學依據，同時也說明AD早期腦MRI多數是正常的。AD病人抗癲癇治療，癲癇發作次數一度減少，此后發作次數又增加，而對照組病人給予卡馬西平等抗癲癇藥治療后完全控制癲癇發作，或癲癇發作明顯減少，治療轉歸說明AD病人抗癲癇治療效果欠佳，AD病情繼續加重，癲癇發作次數增加，癲癇發作難以控制，說明癲癇發作與AD的病情嚴重程度有關。

總之，癲癇和AD在病理和發病機制上有相關性，AD病情越重，癲癇發作越重。腦電圖在AD伴癲癇的診斷中價值有限，臨床表現和腦影像學檢查，是診斷AD的重要手段。病人有癲癇發作，若無其它伴發癥狀，且腦MRI未發現異常，AD極易被誤診或漏診。若高齡病人有癲癇發作，單用抗癲癇藥效果差，此時應高度注意AD，逐漸出現記憶障礙等癥狀，腦MRI檢查發現腦萎縮特別是顳葉海馬萎縮，基本可診斷AD。本研究230例癲癇病人中有17例合并AD，發生率為7.39%，因選擇的病例少，較局限，發生率可能偏高，有待進一步完善數據以進行分析。