局部晚期鼻咽癌螺旋斷層放療與常規調強放療的劑量學比較及近期療效分析

崔 珍,劉 佳,孫巧玉,汪朝歌,樊筱玓，方美芳,段詩苗，李多杰，江 浩

鼻咽癌是最常見的頭頸部腫瘤之一。2018年在世界范圍內有13萬人確診為鼻咽癌，在中國發病率更是高達9.8/10萬，其中70%的病人為局部晚期鼻咽癌[1-2]。由于鼻咽部特殊的解剖結構以及鼻咽癌對放射線敏感等生物學特性，決定了放射治療是鼻咽癌首選的治療方式[3]。而對于局部晚期鼻咽癌，同步放化療是其標準的治療方式[4]。近年來，隨著放療設備及放療技術的快速發展，鼻咽癌放療的5年總生存已超過80%[5]。然而，口干等放療不良反應仍然是影響病人放療后生活質量的主要因素。如何降低鼻咽癌放療不良反應是近年來研究的熱點之一。螺旋斷層放療(helical tomotherapy，HT)是近年來應用于臨床最先進的調強放療技術之一。HT作為一種新興的調強放射治療技術，集普通調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)、影像引導調強適形放療、劑量引導調強適形放療于一體，把螺旋斷層CT與直線加速器進行了完美結合，能在CT引導下360°聚焦斷層照射腫瘤，實現真正的動態調強。關于HT在鼻咽癌放療中的研究，國內外報道相對較少，且存在樣本量偏少甚至研究結果不盡一致的地方[6-8]。本研究旨在比較HT和IMRT在靶區適形度指數、均勻性指數、急性不良反應以及近期療效上的差異，評估HT在局部晚期鼻咽癌放療上的優勢。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年2月至2019年9月我科收治的局部晚期鼻咽癌病人140 例(Ⅲ～Ⅳa期，AJCC第八版分期)，年齡12～83歲。納入標準:(1)病理診斷明確;(2)臨床資料完整;(3)臨床分期為Ⅲa～Ⅳb 期;(4)卡氏評分≥70 分;(5)無放化療禁忌；(6)簽署放化療同意書。根據病人放療設備的不同分為HT組和IMRT組，各70例。2組病人一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05) (見表1)。

表1 2組基線資料比較(n)

1.2 治療方法

1.2.1 病人體位固定及CT掃描 病人仰臥體位，采用熱塑頭頸肩一體面罩固定頭頸部，后在CT模擬機下進行模擬定位。掃描范圍為自頭頂皮膚向下掃描至鎖骨頭下緣下5 cm，層厚為3 mm。

1.2.2 靶區定義和危及器官的勾畫 靶區勾畫參照ICRU 50號及62號報告的標準，依據病人頭頸部磁共振成像(MRI)將鼻咽部腫瘤定義為GTVnx，轉移淋巴結定義為GTVnd。GTVnx及GTVnd分別外擴3 mm命名為PGTVnxp和PGTVnd；CTV1為高危區域，包括pGTVnx，以及整個鼻咽部、咽旁間隙、咽后淋巴結區域、顱底、斜坡、蝶竇、翼腭窩、鼻腔及上頜竇后壁前5 mm、部分口咽及上頸部淋巴引流區。CTV2為低危區域，也是預防照射區，主要包括下頸部淋巴引流區。CTVl及CTV2分別外擴3 mm生成PTV1和PTV2，與皮膚保持至少3 mm距離以保護皮膚。危及器官主要包括垂體、腦干、眼球、晶體、視神經、視交叉、顳頜關節、內耳、腮腺、口腔、脊髓等。如果原發腫瘤或者轉移淋巴結體積較大，放療期間根據腫瘤退縮情況會進行再次CT模擬定位及靶區勾畫。

1.2.3 處方劑量 PGTVnx的處方劑量為69.96 Gy/33F，PGTVnd處方劑量為66～70 Gy/33F，PTV1為60 Gy/33F，PTV2為54 Gy/33F，同時要求處方劑量至少覆蓋98%的靶體積，并且>110%處方劑量的體積<20%，>93%的處方劑量的體積<3%。根據RTOG標準限制危及器官劑量：腮腺V30<50%、顳葉<60 Gy、腦干<54 Gy、脊髓<45 Gy、視神經及視交叉<54 Gy、顳頜關節<60 Gy、晶體劑量<5 Gy、內耳<50 Gy。醫師先應用Pinnacle 9.8系統進行靶區及危及器官的勾畫，后填寫放療計劃申請單。申請單包括處方劑量及危及器官限制劑量。物理師通過HiArt TomoTherapy 工作站進行HT放療計劃的設計及驗證，而IMRT計劃則通過Pinnacle 9.8系統完成。HT組和IMRT組放療計劃的部分等劑量線分布圖見圖1～2。

1.2.4 同步化療 2個治療組在放療期間均給予順鉑為基礎的同步化療，順鉑劑量為80 mg/m2，3周為一個周期。化療期間輔助給予止吐藥及保護胃腸道黏膜藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 適形度指數(conformation number，CN) CN=TVRI/TV×TVRI/VRI,公式中的TVRI為參考等劑量曲線所包繞的靶體積，VRI為參考等劑量曲線包繞的所有區域的體積。CN值越接趨近于1說明腫瘤靶區的適形度越好。

1.3.2 均勻性指數(homogeneity index，HI) HI=D5/D95，公式中D5為包繞5%計劃靶區的最低劑量，D95為包繞95%計劃靶區的最低劑量，數值越趨近于1則靶區的均勻性越好。

1.3.3 臨床監測指標 所有病人治療期間每周行血常規檢查，2～3周行肝腎功能檢查，放療結束后1個月復查頭頸部增強磁共振及上腹部彩超等評價病人近期療效。

1.3.4 放療相關不良反應評價 采用最常用的美國腫瘤放射治療組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)/歐洲癌癥治療研究組織(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC)標準[9]進行評價。

1.3.5 近期療效評價 根據實體瘤評價標準RECTST1.1[10]，比較2組病人完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、病情進展(PD)、客觀有效率(ORR)及不良反應發生率等相關療效評價指標。ORR=(CR例數+PR例數)/總例數×100%；近期療效的觀察時間從放療開始第1天至放療結束后1個月。

1.4 統計學方法 采用t(或t′)檢驗、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結果

2.1 HT組與IMRT組靶區CN和HI比較 除PGTVnx中HI差異無統計學意義外(P>0.05)，HT組在靶區CN和HI上均優于IMRT組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 HT組與IMRT組靶區CN和HI比較

2.2 HT組與IMRT組計劃中危及器官的最大劑量和平均劑量比較 2組病人危及器官中除了視神經、視交叉以下頜骨外，其他危及器官的最大劑量和平均劑量比較中HT組均優于IMRT組(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 HT組與IMRT組計劃中危及器官的最大和平均劑量比較

2.3 HT組與IMRT組病人不良反應比較 據RTOG/EORTC急性放射反應標準，2組病人發生于口腔黏膜、唾液腺等大部分器官損傷的急性不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級，極少數病人出現3級反應。發生較重的Ⅲ、Ⅳ級不良反應的主要表現為白細胞減少和皮膚損傷。HT組病人在急性腮腺損傷和聽力損傷保護方面優于IMRT組(P<0.05～P<0.01)(見表4)。2組其他急性不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)。

表4 HT組與IMRT組病人不良反應比較(n)

續表4

2.4 HT組與IMRT組病人近期療效比較 2組近期療效比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 HT組與IMRT組病人近期療效比較(n)

3 討論

鼻咽癌是我國最多見的頭頸部腫瘤之一，在我國的華南地區尤其高發[1]。隨著放療技術的進步及放療設備的發展，鼻咽癌的5年生存率達到了80%以上[5]。放療靶區的適形度及均勻性是決定放療療效的關鍵因素。放射性腮腺損傷等放療所致并發癥是影響病人放療后生活質量的主要因素。如何提高靶區的適形度等以及降低放療帶來的不良反應以提高病人放療后的生活質量是目前鼻咽癌治療方面最需關注的問題，也是近年來研究的熱點。PUEBLA等[11]通過對17例局部晚期鼻咽癌病人行HT放療研究顯示，HT在劑量學上較普通IMRT有靶區適形度及劑量均勻性，同時又顯著降低了周圍重要器官的受照劑量。ZHANG等[12]針對局部晚期鼻咽癌病人進行了三維適形放射治療計劃與Tomotherapy 計劃劑量學的比較，結果顯示采用螺旋斷層放療更能進一步改善放療靶區的適形度和均勻度，對正常組織實現更好的保護。但該研究入組HT放療的病人數較少。本研究中，我們對入組的70例病人HT放療情況進行了分析，研究結果顯示在處方劑量(PGTVnx)中，HT組在靶區HI上與IMRT組無統計學意義，其余變量中HT組在靶區CN和HI上均優于IMRT組(P<0.05)。同時我們也比較了HT組與IMRT組放療計劃中危及器官的最大劑量和平均劑量的差別，2組病人中除了視神經、視交叉以及下頜骨無明顯異常外，腮腺、內耳等其他危及器官的最大劑量和平均劑量比較中HT組均優于IMRT組。提示在鼻咽癌放療上HT相較于普通IMRT有較大的放射物相關的劑量學優勢。

目前鼻咽癌的放射治療總體已達到較高的腫瘤控制率。因此，如何更好地保護靶區內腫瘤周圍的正常組織器官降低放療反應以提高病人放療后的生活質量具有重要的意義。相較于二維時代的普通放療，三維適形放療及調強放療的出現使危及器官的保護得到很大的改善，降低了放療反應。本研究結果表明，2組病人發生于口腔黏膜、唾液腺等大部分器官損傷的急性不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級，極少數病人出現Ⅲ級反應，均在可控范圍內。發生較重的Ⅲ級及Ⅳ級不良反應的主要表現為少數病人白細胞減少和極少數病人的皮膚損傷。放射性腮腺損傷會影響腮腺的分泌功能，引起口干等癥狀，是鼻咽癌放療后生活質量下降的主要原因，所以對于腮腺的保護尤為重要[13]。HT可能會使腮腺等危及器官的受照射劑量進一步下降。文獻[14-15]報道了鼻咽癌等頭頸部腫瘤螺旋斷層放療計劃中危及器官保護方面的研究，發現Tomotherapy在滿足臨床要求的靶區劑量前提下比常規調強放療更能降低腮腺等周圍危及器官的受照射劑量。LEUNG等[16]分析72例局部晚期鼻咽癌螺旋斷層放療的治療情況，僅有2例病人出現Ⅱ級口干，顯示HT具有較好的腮腺保護作用。本研究結果顯示HT組Ⅰ～Ⅱ級腮腺損傷病人61例，而IMRT組70例，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。提示HT放療確實進一步降低了腮腺損傷的發生率和發生程度。盡管HT放療顯示出較好的劑量學優勢及對腮腺良好的保護，但HT放療局部晚期鼻咽癌病人中急性放射性腮腺損傷的發生率仍不低。實際上，腮腺在接受放射線照射后體積會發生較大變化，放療后期腮腺甚至縮小30%以上[17-18]。縮小的腮腺會進一步向體中線位移從而導致腮腺實際接受的射線量大于生成放療計劃時的腮腺受量。所以，盡管HT對腮腺進行了很好的保護，但想完全避免急性放射性腮腺炎的發生目前尚不現實。由于鼻咽癌放療過程中通常會使內耳結構包括在較高劑量的照射野內，故不同程度的聽力損傷是鼻咽癌放療引起的較為常見的不良反應。同時同步化療會增加聽力損傷的發生。BHANDARE等[19]研究顯示鼻咽癌同步放化療病人5年感音神經性耳聾的發生率由單純放療的8%上升至30%。所以如何進一步降低內耳的受照射劑量對于聽力損傷的保護具有重要的意義。目前針對內耳的劑量限制還存在較大差異，Dmean<50 Gy是目前比較常用的限定劑量[20]。本研究結果顯示，HT組病人內耳的平均劑量為(38.900±3.470) Gy，而IMRT組為(47.625±3.651) Gy，表明HT在聽力保護上有較好的優勢(P<0.05)。然而HT在口腔黏膜反應及咽喉疼痛等方面未表現出明顯的優勢，可能與口腔及咽喉部黏膜炎癥的閾值較低有關。同步放化療是局部晚期鼻咽癌標準的治療方案，但同時同步化療也加重了病人的放療反應[12]。最嚴重的表現是白細胞減少，少數病人出現Ⅲ～Ⅳ級的白細胞降低。因而體質較弱或年齡較大的局部晚期鼻咽癌病人未能按既定方案完成同步化療。在粒細胞集落刺激因子的應用下，所有病人均完成了放療計劃。本研究中，主要由同步化療引起的胃腸道、肝腎功能及白細胞毒性等方面，2組未見明顯異常(P>0.05)。HT組病人在減輕不良反應方面具有一定優勢，使病人在放療期間的依從性得到提高。同時2組病人放療后疲乏及體質量下降程度差異均無統計學意義(P>0.05)，分析認為乏力及體質量下降主要與病人的飲食有關，而2組病人口腔潰瘍反應及化療引起的胃腸道反應無明顯異常。

在近期療效的方面，2組病人的差異無統計學意義(P<0.05)，該結果與文獻[21]一致。這說明HT在劑量學以及危及器官保護上的優勢尚未轉化成近期療效的提高。HT組病人放療后KPS評分相比普通IMRT組有一定提高。這可能與HT組病人腮腺等危及器官損傷較輕，病人在放療后機體狀況得到較快恢復有關。

本研究也有幾個不足之處。第一，因隨訪時間較短，尚未有無進展生存時間及總生存時間方面的數據。第二，本研究是樣本量偏少。在下一步的工作中會繼續擴充樣本量，進一步觀察病人的晚期不良反應及遠期療效，更客觀地評價螺旋斷層放療在鼻咽癌放療中的價值。

綜上所述，相比普通IMRT，HT在局部晚期鼻咽癌放療上有較大的優勢。在放射物理學方面主要表現為有更好地劑量學優勢，在對危及器官的保護上HT能更好地降低腮腺及內耳等危及器官的受照射劑量，降低了急性不良反應的發生率以不良反應程度，提高了病人的生活質量。