老年腔隙性腦梗死病人尿液AD7c-NTP及血清C反應(yīng)蛋白與血管性輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

馮玉婧，袁建新，楊秀平，王大鵬

腔隙性腦梗死約占腦梗死的20%～30%，與腦梗死表現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)等明顯癥狀不同，其因癥狀輕微、臨床表現(xiàn)不明顯而極易被忽視[1-2]。腦小血管疾病是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的主要原因，盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療可以有效延緩、預(yù)防血管性輕度認(rèn)知功能障礙向血管性癡呆進(jìn)展[3-4]。老年人是腔隙性腦梗死引發(fā)血管性輕度認(rèn)知功能障礙的高危人群，不僅嚴(yán)重影響老年病人的生活質(zhì)量，而且還是嚴(yán)峻的社會(huì)健康和保健問(wèn)題[5]。血管性輕度認(rèn)知功能障礙是正常老化與癡呆之間的一個(gè)過(guò)渡狀態(tài)，起病較為隱匿，早期難于識(shí)別，給臨床早期干預(yù)增加了難度[6]。C-反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在一定程度上反映周圍動(dòng)脈血管病變與認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展程度，亦與腔隙性腦梗死病人神經(jīng)系統(tǒng)受損情況具有一定相關(guān)性[7]。阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白 (Alzheimer-associated neuronal thread protein,AD7c-NTP)是一種跨膜磷蛋白，主要表達(dá)于神經(jīng)元胞體中，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡后會(huì)大量釋放至腦脊液中，在尿液中的表達(dá)水平與血液、腦脊液具有高度的一致性[8]。本研究旨在分析老年腔隙性腦梗死病人尿液AD7c-NTP及血清CRP與血管性輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以期為臨床提供一定理論依據(jù)，現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取開灤總醫(yī)院2015年8月至2018年3月收治的268例老年腔隙性腦梗死病人作為研究對(duì)象，根據(jù)病人是否有血管性輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)行分組，其中觀察組117例(存在輕度認(rèn)知功能障礙)，對(duì)照組151例(未發(fā)生認(rèn)知功能障礙)。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡>65歲；(2)根據(jù)病人病史、體征和MRI檢查確診為腔隙性腦梗死[9]；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤4分的病人；(4)Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)評(píng)分>7分；(5)擁有獨(dú)立的正常生活能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因視力、聽力及語(yǔ)言等存在溝通障礙者；(2)入組前確診為血管性癡呆、帕金森病及阿爾茲海默癥等類型癡呆者；(3)存在顱內(nèi)感染和癲癇等易導(dǎo)致認(rèn)知損傷的病癥者；(4)能引發(fā)AD7c-NTP和CRP濃度升高的惡性腫瘤、發(fā)熱感染及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等系統(tǒng)性疾病者；(5)合并嚴(yán)重肝、腎、心、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺等疾病者；(6)因精神異常、先天性疾病及其他急性期疾病致身體殘疾和生命體征不穩(wěn)者；(7)既往心理病史、大量飲酒史，或正接受抗焦慮抑郁藥物治療和認(rèn)知障礙治療者；(8)存在腦積水、結(jié)節(jié)病、腦輻射傷等白質(zhì)損傷的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有病人及家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法 病人禁食至少8 h，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，所有受試者均于清晨留取澄清中段尿20 mL，其中 10 mL送檢尿常規(guī)，采用ELSA法檢測(cè)尿中AD7cNTP水平，測(cè)試前將標(biāo)本在室溫下溶解，人AD7cNTP酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)試劑盒由上海源葉生物技術(shù)有限公司提供；同時(shí)測(cè)定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、同型半胱氨酸(Hcy)、CRP等指標(biāo)。所有操作均嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 評(píng)分方法 (1)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分[10]：由神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)生評(píng)分，總共8項(xiàng)內(nèi)容，包括延遲記力、空間執(zhí)行能力、抽象能力、命名能力、即刻記憶力、注意力、定向力、言語(yǔ)流暢水平等，其中即刻記憶力不計(jì)分。滿分30分， 18～<26分為輕度認(rèn)知功能障礙，≥26分為認(rèn)知功能正常。(2)劍橋老年認(rèn)知檢查表-中國(guó)修訂版( the cambridge cognitive examination-chinese version，CAMCOG-C)評(píng)分[11]：包括定向力、語(yǔ)言能力、記憶力、注意力、執(zhí)行能力、計(jì)算及思維能力、知覺(jué)等，檢查前準(zhǔn)備手表、鉛筆、白紙、硬幣、圖畫等工具，與病人談話應(yīng)緩慢清晰，如病人未聽清或未聽懂可重復(fù)，但給出錯(cuò)誤答案不允許糾正，總分107分，>80分為認(rèn)知功能正常，>60～≤80分為輕度認(rèn)知功能障礙。(3)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分[12]：包括定向力、記憶力、計(jì)算能力、語(yǔ)言能力、空間視覺(jué)能力5類內(nèi)容，共30分，≥27分為認(rèn)知功能正常， 21～<27分為輕度認(rèn)知功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 觀察組男性病人占比、糖尿病史占比、TG、AD7c-NTP及CRP水平均高于對(duì)照組(P<0.05～P<0.01)， MoCA評(píng)分、CAMCOG-C評(píng)分及MMSE評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)(見表1)。

表1 一般資料的比較

2.2 多因素logistic回歸分析 以老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損為因變量(0=無(wú)，1=受損)，性別、糖尿病史、TG含量、AD7c-NTP含量和CRP含量為自變量，具體賦值情況見表2，進(jìn)行多因素logistic分析顯示，糖尿病史、AD7c-NTP及CRP水平升高均是老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損的危險(xiǎn)因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 賦值情況表

表3 老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損影響因素的logistic回歸

2.3 相關(guān)性分析 AD7c-NTP及CRP濃度與MoCA評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.717、-0.656，P<0.01)。

3 討論

血管性輕度認(rèn)知功能障礙是血管性癡呆進(jìn)展的前期階段，如果得不到有效控制，極易發(fā)展成為血管性癡呆，嚴(yán)重影響老年病人的生存質(zhì)量[13-14]。SHANG等[15-16]認(rèn)為，腔隙性腦梗死對(duì)老年病人的認(rèn)知功能存在一定程度的影響，且可能與腔隙性腦梗死病人皮質(zhì)下環(huán)路受損及腦白質(zhì)脫髓鞘的病變有關(guān)。冉芳等[17]認(rèn)為，血管性輕度認(rèn)知功能障礙是血管性癡呆的前期階段，是重要的干預(yù)治療時(shí)機(jī)。但是，由于該病起病比較隱匿，臨床表現(xiàn)癥狀并不明顯，容易因忽視而延誤干預(yù)治療的時(shí)機(jī)[18-19]。故而，找到特異性的診斷指標(biāo)以做到臨床早診斷、早干預(yù)治療是極為重要的。

本組研究顯示，AD7c-NTP濃度水平與老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)，與老年病人的MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果與BORDET等[20]的研究結(jié)論基本一致，他們通過(guò)分析病人的MoCA評(píng)分與AD7c-NTP濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AD7c-NTP濃度水平與急性腦卒中病人卒中后的認(rèn)知障礙存在密切關(guān)系，并且可以通過(guò)AD7c-NTP測(cè)定去判斷病人卒中后發(fā)生認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度。且KALARIA[21]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，病人癡呆程度越嚴(yán)重，其腦脊液中的AD7c-NTP濃度水平就越高。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年病人腦的病理生理功能和儲(chǔ)備功能均明顯下降，相應(yīng)的神經(jīng)元凋亡無(wú)論速度還是數(shù)量上均隨年齡增加而增加。加之腔隙性腦梗死病灶的存在，老年病人的多巴胺和膽堿等傳遞信息的物質(zhì)必然受損，從而加速了病人認(rèn)知功能的損害。對(duì)于年齡>65歲的老人而言，隨著年齡增加，其扣帶回和前額葉皮質(zhì)的功能必然明顯地衰退，如果合并有腔隙性腦梗死，就更容易引發(fā)認(rèn)知功能的損害。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，AD7c-NTP濃度水平與老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能障礙具有密切的相關(guān)關(guān)系，即與老年病人的MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為-0.717，說(shuō)明相關(guān)性較強(qiáng)。

通過(guò)分析還發(fā)現(xiàn)，血清CRP濃度水平與老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)。CRP濃度水平作為心血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子早已是臨床研究者的基本共識(shí)。腔隙性腦梗死老年病人發(fā)生血管性輕度認(rèn)知功能障礙的病理性基礎(chǔ)是由于腦動(dòng)脈粥樣硬化，而CRP參與了腦動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過(guò)程，因此能夠反映腔隙性腦梗死的嚴(yán)重程度。IRIMIE等[22]研究證實(shí)，CRP濃度水平升高與腔隙性腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)。相關(guān)研究[23]證實(shí)，CRP濃度升高會(huì)直接破壞病人額葉皮質(zhì)下環(huán)路的完整性，從而引發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙。其作用機(jī)制是，CRP與脂蛋白相結(jié)合而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而刺激產(chǎn)生大量炎癥因子損傷血管內(nèi)膜，最終造成了神經(jīng)元組織的缺血性病變。杜雙霞等[24]研究結(jié)果表明，血漿hs-CRP與血管性癡呆病人的認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。而HEISS等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)，血清CRP濃度水平升高對(duì)腔隙性腦梗死輕度認(rèn)知功能障礙的老年病人的認(rèn)知功能減退具有促進(jìn)作用。可見，血清CRP濃度水平與老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能障礙具有密切的相關(guān)關(guān)系，即與老年病人的MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為-0.656，說(shuō)明相關(guān)性也較強(qiáng)。

綜上所述，AD7c-NTP及CRP濃度水平與老年腔隙性腦梗死病人認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)，與老年腔隙性腦梗死病人的MoCA評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此通過(guò)早期監(jiān)測(cè)AD7c-NTP、CRP指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)血管性輕度認(rèn)知功能障礙，以做到早診斷、早治療。