基于默認網絡結構早期診斷創傷性顱腦損傷后注意障礙的臨床研究

劉 剛,楊西濤,郝偉偉,鄭銳哲

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是當今世界一個重要的公共衛生問題，TBI 的發生率約為5 000萬人次/年[1]。TBI后，病人常常遺留有不同程度的神經功能障礙，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[2]。其中，認知功能障礙(如注意障礙)是TBI病人傷后長期存在的后遺癥之一。研究[3-5]表明，認知功能依賴于人腦中大規模分布式神經網絡的集成運行，其中默認網絡(default mode network,DMN)被認為是注意任務匹配的神經網絡，DMN是一個大腦系統,它包含一些功能聯系緊密的腦區，如扣帶回/前楔葉、頂下小葉，內側前額葉及特定纖維束(胼胝體膝部、扣帶束、額枕上束)。磁共振彌散張量成像技術(diffusion tensor imaging,DTI)是根據水分子移動觀察和追蹤腦白質纖維束的非侵入性檢查方法[6-8]。本研究采用臨床常用的DTI技術對TBI病人的白質纖維束進行評估，同時采用認知功能量表分析TBI病人的注意障礙。以期揭示TBI后神經纖維的斷裂可造成DMN的變化，且急性期DMN的改變與TBI病人注意障礙具有一定的相關性，為TBI病人早期注意障礙的評估和檢測提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018-2019年淮北礦工總醫院集團神經外科收治的符合納入標準的TBI病人。納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)依據現病史及CT確診的TBI病人;(3)TBI病人臨床資料及DTI檢查資料完整;(4)所有病人均無手術指征，均采用保守藥物治療。排除標準：(1)既往有過腦外傷史;(2)伴有其他嚴重心腦血管疾病的、重要臟器嚴重功能障礙的病人;(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)精神病病人，包括藥物和酒精濫用史和智力發育遲鈍史;(5)存在理解和認知功能障礙的病人;(6)存在語言功能障礙病人;(7)不愿參與本次研究的病人。TBI病人45例，其中男24例，女21例，年齡18～75歲。招募30名健康志愿者作為對照組，其中男16名，女14名，年齡19～67歲。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 影像學資料 所有TBI病人均在急診行頭顱CT檢查，且在TBI急性期行磁共振及DTI檢查。將DTI序列圖像導入工作站，并進行后處理，產生纖維束示蹤成像圖、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)圖及各項異性分數(fractional anisotropy,FA)圖。選取默認網絡相關腦區或纖維束，主要包括扣帶束(Cing)、胼胝體膝部(gCC)、額枕上束(SFOF)。將選取的感興趣區域經軟件處理生成纖維束圖，并測量相應FA和ADC值。

1.3 認知功能評估 依據相關文獻[9]報道，使用Stroop色詞量表Victoria版本(VST)對本項目中TBI病人進行評測。VST主要包括以下內容：文字(W部分)、圓點(D部分)及顏色(C部分)。在D部分所示圓點顏色中，受試者需要以最快的速度進行判斷。而在W部分，使用常見文字替代圓點，檢測中要求受試者準確指出字體的顏色，而忽略其本身的語義。在C部分中，使用顏色名稱矛盾的文字與字體顏色進行替代。

1.4 統計學方法 采用t(或t′)檢驗和線性相關分析。

2 結果

2.1 DTI評估TBI病人DMN的結構 依據DMN所涉及的解剖部位選取感興趣區域(見圖1A～3A)。使用Functool軟件對DTI影像數據進行后處理，結果可見對應的感興趣區纖維束的示蹤成像(見圖1B～3B)，同時產生ADC圖及FA圖(見圖1C～3C、1D～3D)。

2.2 TBI后DMN相關腦區FA、ADC的變化 TBI后DMN腦區纖維束的受損情況，與對照組相比，TBI組病人個腦區的FA值均降低(P<0.01)，TBI組病人gCC的ADC值升高(P<0.01)，而Cing、SFOF的ADC值與對照組差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 TBI后FA、ADC的變化

2.3 FA值與VST的相關性 TBI病人的認知功能評估顯示，TBI組病人VST各部分耗時數均明顯延長(P<0.01)(見表2)。TBI早期DMN相關腦區(gCC、Cing、SFOF)的影像學特征與注意障礙的關系顯示，在TBI病人中，DMN中gCC、Cing、SFOF的FA值之和與VST各部分耗時總和呈負相關關系(P<0.05,R2=0.291)(見圖2A)；SFOF的FA值變化與VST中C部分的耗時呈負相關關系(P<0.05,R2=0.396)(見圖2B～D)。

表2 TBI后VST評估病人的注意功能

3 討論

TBI是全球性的健康問題，具有病死率高、致殘率較高等特點，不僅威脅病人的生命，且影響隨后的生活質量[2,10-12]。除了創傷導致的肢體等神經功能障礙，TBI幸存者多伴有不同程度的心理疾病及認知功能障礙，日常生活受到嚴重影響[12-16]。其中，注意功能障礙主要表現在處理多個任務時，其信息處理能力及速度降低，并難以保持持續足夠的注意力。有學者[17-18,21]發現注意力控制及障礙形成的結構基礎是白質纖維區域連接形成的擴散神經網絡。而TBI可通過破壞神經連接，造成神經網絡損傷，最終導致工作記憶和注意力缺陷[13-14,16-17,19]。在急性期，TBI病人多伴有急性的意識障礙甚至昏迷；即使對于清醒的TBI病人，由于伴有疲勞、煩躁及精神異常等，也難以配合臨床醫生進行量表評估。現階段，CT和MRI作為檢測和評估TBI嚴重程度及其局灶性出血、腦挫傷的重要手段。并在基礎上，推測病人潛在及長期的認知功能障礙[15-16]。細胞水平的腦損傷在現有的常規CT/MRI數據中無法得到明確的識別。然而，TBI病人卻已伴發不同程度的認知功能障礙。因此，如何對TBI病人進行有效的、早期的、客觀的認知功能評估仍是當前領域面臨的重要問題。

DTI技術是依據水分子移動觀察和追蹤腦白質纖維束的非侵入性檢查方法[6-8]。DTI參數中，反映水分子彌散特征的FA對纖維束完整性評估具有一定價值；ADC可反映腦組織內水分子的整體彌散水平和彌散阻力的情況，兩者在TBI病人中具有重要參考價值。既往有學者[13,20]對TBI后DTI參數值進行分析，并結合認知功能情況，發現DTI的相關數值對認知功能障礙評估具有潛在參考意義。然而，針對于單個纖維束的研究如同“管中窺豹”，影響了認知功能障礙評估的準確性。

大腦的認知功能依賴于大規模分布式腦網絡的集成運行，創傷所致認知障礙的結構學基礎是神經纖維介導的神經連接中斷、缺失[13-14,21]。在分布式腦網絡中，其中，最易評價和識別的是DMN。研究發現DMN參與到注意力和認知行為的調節。隨后有學者發現當執行注意性相關的任務時，正常病人存在DMN的激活，而TBI病人存在DMN的激活改變[22]。進一步研究[3]證實，DMN主要涉及的腦結構主要為后扣帶回皮層、頂下小葉后部、顳葉內側結構及腹內側前額葉皮質。基于上述發現，本研究以DMN為基礎，在急性期采用DTI技術對TBI病人進行評估。我們發現與對照組相比TBI病人DMN結構中的FA值明顯下降，其變化主要為胼胝體膝部、額枕上束及扣帶束的區域。這些區域FA值的急劇下降可能是由于創傷引起的水分子彌散阻力的增加、彌散運動的各向異性降低所致。此外，由于胼胝體位于縱裂底部且血供較為豐富，因而在遭受創傷過程后較易表現出血管性水腫[23]。本研究中，我們也發現胼胝體膝部的ADC值較正常對照明顯升高，而其余纖維連接的ADC值變化并無顯著差異。因此，TBI急性期FA值降低或ADC值升高為TBI引起DMN結構破壞提供了證據。

注意是大腦控制的心理活動對一定事物的指向和集中，是認知功能的一個重要成分。注意障礙是TBI后認知功能障礙中的一種常見類型，與多個腦區相關[24]。在現有的診療過程中，針對TBI病人注意功能障礙的早期識別還存在明顯的不足。而基于損傷后單個腦區變化的研究亦不足以對注意障礙進行完整的描述，其主要原因是作為一種高級形式的認知行為，注意依賴于腦網絡及其神經連接的綜合作用[25]。更為重要的是，現有評估認知功能的量表技術高度依賴病人的配合，存在評估時間長、步驟繁瑣等問題。這些缺陷限制了其在TBI后急性期的應用[26-28]。鑒于此，我們通過客觀影像學檢查發現TBI病人急性期DMN中神經纖維相關的FA值與病人恢復期的注意評分具有一定的相關性。這一結果揭示出基于DMN結構的早期診斷TBI后注意障礙的應用價值。

目前評估注意障礙的方式、工具眾多。本研究選用最廣泛應用VST量表進行評估。本研究結果顯示，TBI病人C部分的耗時數升高最為明顯。這可能是由于C部分對病人的注意力和任務復雜度要求最高，使得TBI病人在測試反應的過程中表現出顯著的差異。以DMN結構中的特定纖維束進一步分析，我們發現DMN中扣帶束的FA值與C部分的耗時呈顯著負相關關系，這在一定程度上表明Cing是VST中C部分的主要激活部位。但VST不同部分的耗時數與其余纖維連接的FA值不具有明顯的統計學相關性，這可能是由于VST測驗任務是借由一個基礎更為廣泛的系統介導。鑒于這種多因素復雜性，對特定類型注意障礙精確識別，有待于今后更為細分認知測驗方式的納入。

綜上，TBI引起纖維連接的中斷是損傷后DMN結構破壞的主要因素，而急性期TBI病人腦DMN結構的破壞可作為早期診斷其注意障礙的依據。基于影像學分析DMN結構的變化可作為一項優化指標，這將為注意障礙的客觀、早期診斷提供方向，亦為早期干預、預后預測和潛在的療效評估提供幫助。